RNA剪接是指切除非编码区（内含子）后将不同的编码RNA（外显子）连接的过程，该过程可产生大量序列各异、具有组织和细胞类型特异性功能的RNA转录本亚型。反之，转录本亚型的改变可灵敏反映细胞状态的动态变化，异常剪接与癌症等重大疾病密切相关。
发表在《自然·计算科学》（Nature Computational Science）上、题为《HELIX：一种可预测RNA剪接和亚型使用的上下文依赖性调控的可扩展模型》的最新研究中，中国科学院的研究人员开发了一种人工智能驱动的框架，通过整合基因组序列特征与组织特异性RNA结合蛋白（RBP，一类可结合RNA调控其加工代谢的蛋白）表达谱，实现了对RNA剪接和亚型使用的高精度预测。该工作为剪接调控模式解析、致病变异解读及精准医学研究提供了重要参考。
转录本亚型的使用受到多层面调控的共同作用，包括外显子和内含子上的剪接增强子、沉默子等调控元件，以及组织微环境。如何对不同组织、细胞类型和疾病状态下的RNA剪接及亚型使用进行精准表征和预测，一直是领域内面临的核心挑战。
本研究开发的人工智能框架——用于亚型表达解析的层级可解释长短期记忆网络（Hierarchical Explainable LSTM for Isoform eXpression, HELIX）通过双层深度学习架构，突破了传统方法的局限。
首先，该框架整合了DNA序列信息与1499种RNA结合蛋白的表达谱，随后采用长短期记忆（LSTM，一种擅长处理序列类数据的深度学习架构）网络，有效捕获多个剪接位点之间的复杂依赖关系和竞争关系。
这种设计可实现对RNA剪接和转录本亚型使用的精准可靠预测。研究团队利用覆盖30种不同人类组织的大规模短读长和长读长RNA测序（RNA-seq）数据集对模型进行训练和优化，可对复杂转录本结构和亚型使用进行准确定量。结果显示，在剪接强度预测和整体亚型使用预测两个维度，HELIX的表现均大幅优于现有主流方法。
在疾病相关研究中，HELIX可有效解析异常RNA剪接和转录本亚型改变。值得关注的是，研究人员利用大规模结直肠癌队列，在肿瘤细胞中发现了广泛存在的剪接失调和异常亚型使用现象。
研究结果表明，上述分子改变与基因组突变、RNA结合蛋白失调及患者临床特征密切相关，证实剪接异常可作为肿瘤进展评估和指导患者分层的关键分子标志物。
研究团队还开发了HELIX的单细胞RNA测序适配版本scHELIX。scHELIX可对不同细胞类型和肿瘤亚群的转录本亚型使用进行高分辨率分析，为解析瘤内异质性提供了更精细的视角。
该研究揭示了肿瘤亚克隆之间存在截然不同的RNA剪接和亚型使用模式，为肿瘤演化研究和潜在治疗靶点发现提供了新线索。