图注：华盛顿大学医学院研究人员牵头开展的一项新研究显示，对血液肿瘤患者而言，基因工程改造的干细胞移植有助于降低毒副作用，且有望提升治疗有效性。[图片来源：Sara Moser/华盛顿大学医学院]
对于高侵袭性血液肿瘤，干细胞移植通常是唯一有潜在治愈可能的疗法。但即便接受移植，这类肿瘤仍常出现复发。值得注意的是，嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T cell, CAR-T）疗法并非对所有血液肿瘤均有效，包括急性髓系白血病（acute myeloid leukemia, AML）和骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome, MDS）。
圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员牵头开展的一项最新I/II期多中心临床试验结果显示，通过CRISPR编辑敲除供体细胞CD33分子的干细胞移植，可有效降低癌症复发风险。
该研究成果发表于《自然·医学》（Nature Medicine），论文题为《CRISPR-Cas9编辑敲除CD33的异基因造血干细胞移植联合吉妥珠单抗奥唑米星维持治疗AML：一项I/II期临床试验》。研究在巴恩斯犹太医院与华盛顿大学医学院共建的Siteman癌症中心，以及美国和加拿大的其他14个研究中心开展，共纳入30例复发高风险的AML或MDS成年患者接受该干细胞移植方案。
髓系肿瘤（如AML和MDS）难以通过CAR-T疗法治疗的原因在于，肿瘤细胞和健康髓系细胞表面均表达相同的靶点蛋白，会带来毒性风险。
华盛顿大学医学院内科学教授、该研究通讯作者John DiPersio医学博士/哲学博士表示：“这项研究的结果令人振奋，敲除CD33的干细胞移植的预后与标准干细胞移植的预后十分相近。未来我们有望将该方案与靶向CD33的免疫疗法（如CAR-T疗法）联合，为这些高侵袭性血液肿瘤患者提供更优的治疗选择。”
作为概念验证，患者在完成干细胞移植后还接受了靶向CD33的维持治疗。该维持治疗方案使用的是吉妥珠单抗奥唑米星（gemtuzumab ozogamicin），并非CD33靶向CAR-T细胞，它是一种靶向CD33、偶联抗肿瘤药物的工程化抗体。吉妥珠单抗奥唑米星已获得美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批准用于治疗CD33阳性AML，目前也在开展针对CD33阳性MDS的临床试验。尽管该药可降低复发风险，但其临床应用受限于毒副作用：可引发肝毒性及血细胞损伤，包括白细胞、红细胞、血小板计数降至危险水平。
该临床试验中所有患者的移植干细胞均在术后28天内成功植活，部分患者植活速度更快，血小板生成功能平均在术后16天即可恢复。该时间进程与标准干细胞移植的植活时间相当。
入组患者的平均生存期略超过14个月。其中19例患者按照剂量爬坡方案接受了至少1个周期的抗体维持治疗。研究人员发现，所有剂量组患者的血细胞计数均维持在正常水平，提示基因编辑干细胞移植可保护患者免于出现标准干细胞移植后常见的血细胞计数降低不良反应。
DiPersio及其合作者此前曾发表过1例单病例研究，详细报道了1例高危AML患者接受CD33敲除干细胞移植的诊疗过程：该患者移植后出现复发，随后接受了来自同一供体的T细胞制备的CD33靶向CAR-T疗法治疗。
该治疗使患者达到完全缓解，在接受CAR-T治疗后1年仍保持无癌状态。患者的正常血细胞生成功能恢复，且所有血细胞均不表达CD33，证实基因工程改造的供体细胞已成功在患者骨髓中定植。
DiPersio表示，本研究结果为开发“CD33敲除干细胞移植联合CD33靶向免疫治疗”的组合干预方案奠定了基础，该方案可避免癌症治疗过程中对健康供体细胞的损伤。
专业注释
- CD33：髓系细胞表面分化簇分子，为髓系肿瘤核心治疗靶点
- 吉妥珠单抗奥唑米星：CD33靶向的抗体药物偶联类抗肿瘤药物
- 剂量爬坡：临床试验中逐步提升给药剂量以确定安全范围的方案
- 植活：指移植的造血干细胞在受者骨髓成功定植并恢复造血功能的过程