加州大学圣迭戈分校的研究人员开发了一款新型人工智能（AI）模型，可将肿瘤的复杂遗传谱转化为癌症治疗应答的预测结果。这款名为MutationProjector（突变投射器）的基础模型基于10种实体瘤的3万余份肿瘤基因组数据训练而成，并在多个独立患者队列中完成验证。研究由加州大学圣迭戈分校医学院医学教授、牛津大学大数据研究所主任Trey Ideker博士牵头，研究团队表示，该模型为建立癌症突变与驱动治疗应答的生物学通路之间的关联提供了全新框架。
“基因测序已成为癌症诊疗的常规操作，但我们仍难以充分解读患者肿瘤中发现的大量突变。”同时任职于加州大学圣迭戈分校雅各布斯工程学院、加州大学圣迭戈分校摩尔斯癌症中心的Ideker表示，“我们开发MutationProjector的目标是构建一款通用模型，可从数万份肿瘤基因组中学习，将突变模式转化为更精准的治疗应答预测结果。”
Ideker是团队发表在《癌症发现》（Cancer Discovery）上的论文的共同资深作者与共同通讯作者，论文题为《癌症基因型基础模型可实现治疗应答的精准预测》，作者在文中指出：“这些研究结果建立了将肿瘤基因型与生物学机制、治疗结局相关联的统一框架。”
癌症确诊后，下一步通常会进行基因检测，帮助医生对肿瘤进行分型并确定治疗方案。作者解释道：“DNA测序Panel——尤其是可广泛识别癌症相关基因变异的测序Panel——由于成本相对较低、检测周期短，且已被证实与治疗结局相关，已在临床得到广泛应用。”
然而，尽管基因检测成本较低、速度快，且在存在已验证遗传生物标志物的病例中表现优异，但这类病例的数量仍然有限，因为目前的治疗分层仅基于少量已知生物标志物。研究团队进一步指出，目前仅约8%的病例可基于遗传特征成功匹配FDA批准的治疗方案，且通常仅基于单个基因。“虽然这种现状可能反映了当前测序Panel覆盖的基因范围尚不全面，但也明确体现了我们在基因突变解读方面的核心知识缺口。”
研究人员指出，经临床测序检测，“平均每个肿瘤存在约11种不同的遗传变异，如果这些信息可用于辅助治疗选择，将是潜在的丰富分子信息来源。将癌症突变与治疗结局匹配的挑战之一是大多数突变十分罕见，另一挑战是单个生物标志物并非独立发挥作用，而是共同影响药物应答。”
现有方法仅依赖少量生物标志物，而MutationProjector可分析肿瘤中存在的更广泛的遗传变异组合。随后该模型会利用这些信息生成肿瘤生物学状态的精简表征，帮助研究人员判断哪些分子通路可能发生失调，进而推断哪些治疗方案可能最有效。Ideker及其团队指出：“基础模型经过大型数据集预训练后，仅需少量样本即可应用于解决各类新问题，尤其适合推动精准肿瘤学的发展。”
研究人员利用覆盖不同癌症类型的3万余份肿瘤样本的遗传谱数据训练了基础模型MutationProjector。随后他们证实，在多个独立癌症患者队列（包括膀胱癌、肺癌和黑色素瘤患者队列）中，MutationProjector预测常见免疫治疗与化疗应答的效果与现有方法相当甚至更优。该模型还识别出了与治疗结局相关的已知及未知生物标志物，可帮助优化目前的基因检测与患者分层方法。
研究团队写道：“当应用于跨多种癌症类型与队列的免疫治疗或化疗耐药性预测时，MutationProjector在所有场景下的性能均达到或超过现有最优水平。它识别出了既往未被发现的生物标志物，包括与免疫治疗敏感性相关的KMT2D突变，以及与免疫治疗耐药相关的SMARCA4与STK11共变异。”
该研究的第一作者、加州大学圣迭戈分校医学院医学系博士后研究员JungHo Kong博士表示：“很多癌症突变单独来看十分罕见，这导致很难逐一开展研究。通过对大量肿瘤集合进行预训练并整合分子网络知识，MutationProjector可检测到传统生物标志物方法容易遗漏的模式。这为我们提供了从冗长的突变列表转向更深入理解肿瘤功能的途径。”
研究人员强调，该模型的设计不仅可实现预测，还可解释预测的依据，这有助于优化生物标志物与治疗策略。这种可解释性在精准肿瘤学领域尤为重要，临床医生需要了解肿瘤基因型与治疗决策之间的关联。
研究团队还希望将该模型扩展到更多癌症类型与数据源，包括国际癌症基因组数据集以及其他形式的临床信息，如影像学、转录组学和电子健康记录。作者表示：“本研究纳入了代表10种实体瘤类型的3万余份基因组数据，还有大量其他肿瘤样本可用于拓展MutationProjector的适用范围，覆盖胰腺癌、前列腺癌或肉瘤等肿瘤类型。未来的其他研究应探索MutationProjector概念可应用于其他临床关注任务的程度，包括应用于循环肿瘤DNA的液体活检以实现癌症早期检测。”
Ideker补充道：“我们的研究结果表明，肿瘤基因组基础模型可帮助拓展测序的临床价值，不再局限于少数已知基因。这可为精准肿瘤学提供更全面、更具生物学依据的支持。”
专业术语注释
- 基础模型：经大规模数据集预训练的通用人工智能模型
- 测序Panel：靶向捕获特定基因集合的测序检测产品