图片来源：Steve Gschmeissner/科学图片库/盖蒂图片社
哥伦比亚大学欧文医学中心的研究人员发现了驱动神经内分泌前列腺癌（neuroendocrine prostate cancer, NEPC）发生发展的基因，NEPC是一种高侵袭性前列腺癌亚型。研究显示，通过遗传学手段或药物抑制沉默信息调节因子1（Sirtuin 1, SIRT1）可阻止小鼠体内NEPC肿瘤的生长，为后续开展针对人类NEPC新型治疗方案的临床研究奠定了基础。
研究负责人Cory Abate-Shen博士是哥伦比亚大学瓦格洛斯内科与外科医学院教授，也是该团队发表在《实验医学杂志》（Journal of Experimental Medicine）上的论文的共同通讯作者，论文题为《正向遗传筛选发现Sirtuin 1是神经内分泌前列腺癌的驱动因子》，研究团队在文中指出：“我们证实Sirt1的表达可促进NEPC发生，而敲低Sirt1或采用药物抑制其功能可抑制NEPC表型。”
作者介绍，前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤，每6名男性中就有1人会在一生中罹患前列腺癌。目前前列腺癌的治疗主要围绕抑制雄激素受体（androgen receptor, AR）信号通路展开，复发或晚期前列腺癌患者的标准治疗方案为雄激素剥夺治疗（androgen deprivation therapy, ADT）。但已有大量研究证实，雄激素剥夺治疗最终会失效，导致肿瘤复发，并进展为对雄激素剥夺治疗不敏感的高侵袭性前列腺癌亚型——NEPC。研究团队进一步解释：“尽管雄激素剥夺治疗初期可使肿瘤消退，但最终肿瘤会复发为去势抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer, CRPC），该亚型得名的原因是即使缺乏雄激素，肿瘤仍持续依赖雄激素受体信号存活。”
NEPC标志物阳性染色（上）在*Sirt1*敲低后消失（下）。[© 2026 Nunes de Almeida等，原载于《实验医学杂志》]
雄激素剥夺治疗响应型肿瘤向NEPC转化的过程（即谱系可塑性现象）的机制目前尚不明确。Abate-Shen补充道：“阐明调控该过程的分子机制，可通过克服可塑性相关耐药性提升治疗效果。”
在本次发表的研究中，研究团队在小鼠中开展了睡美人（Sleeping Beauty, SB）正向遗传诱变筛选，寻找在多个独立前列腺癌肿瘤中反复出现的突变。研究人员共鉴定到75个潜在的NEPC促癌基因，其中最具研究价值的是Sirtuin 1（Sirt1）。Sirt1编码的酶具有广泛的生物学功能，包括调控基因表达与代谢过程。
研究团队首先利用人前列腺癌细胞系明确了Sirt1的作用。在这些细胞中，诱导NEPC发生后，预测受SIRT1激活的基因表达水平上调，而预测受SIRT1下调的基因表达水平相应降低。为验证上述结果，研究人员在SIRT1低表达的细胞中激活Sirt1，发现NEPC关键标志物的表达水平显著升高。
与细胞系实验结果一致，研究人员发现敲低Sirt1可显著抑制NEPC模型小鼠的肿瘤生长，提示Sirt1确实是极具潜力的NEPC治疗靶点。研究人员还使用已获FDA批准的SIRT1抑制剂塞利司他（Selisistat，最初开发用于治疗亨廷顿病）对肿瘤进行干预，令人振奋的是，给药后NEPC表型显著逆转。研究团队在总结中写道：“我们通过体外、体内功能获得与功能缺失实验，以及药物抑制实验，在人前列腺癌细胞模型、小鼠类器官模型中开展研究，证实排名靠前的候选基因Sirt1可促进NEPC发生。”
*Sirt1*敲低小鼠手术切除的肿瘤（下）体积显著小于*Sirt1*野生型小鼠的切除肿瘤。[© 2026 Nunes de Almeida等，原载于《实验医学杂志》]
Abate-Shen表示：“我们的研究结果证实SIRT1在促进NEPC发生中发挥关键作用，揭示了其不局限于调控普通肿瘤生长，还参与调控谱系可塑性与神经内分泌分化的情境依赖性功能，这说明SIRT1是致死性前列腺癌的理想、可临床转化的靶点，值得在后续临床研究中进一步探索。”
研究团队在论文中总结道：“总体而言，本研究建立了一套可推广的计算与实验框架，将睡美人转座子诱变与表型分析、基因组分析、转录组分析相结合，用于鉴定新型癌症驱动因子……重要的是，我们的数据显示，靶向SIRT1可抑制或逆转肿瘤向NEPC进展的过程。”
专业注释
- 谱系可塑性：肿瘤细胞转分化为其他亚型的特性，是耐药核心机制之一
- 正向遗传筛选：通过随机诱变定位表型相关功能基因的研究策略
- 塞利司他：首个进入临床试验的SIRT1选择性小分子抑制剂