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铂类化疗通过损伤DNA发挥抗肿瘤作用，虽可成功治疗多种癌症，但仍有部分肿瘤细胞可通过修复自身DNA逃逸细胞死亡，卵巢癌就是典型代表。既往数据显示，肿瘤具备DNA修复功能的患者预后较差，肿瘤通常在数月内复发。
近期一项基于细胞和小鼠模型的研究发现了一个潜在代谢靶点，可阻断肿瘤细胞的自身DNA修复过程，进而克服化疗耐药。该研究由美国威斯达研究所、天普大学及多个合作机构的科学家共同完成，相关成果发表于《自然》（Nature）期刊，论文标题为《α-酮戊二酸介导的肉碱合成通过组蛋白乙酰化驱动DNA修复》。研究人员在文中阐述了癌细胞中发生异常改变、最终导致细胞对DNA损伤剂耐药的代谢通路，同时还筛选到了可抑制该通路的药物，为克服化疗耐药提供了新策略。
具体而言，本研究聚焦于在具备DNA修复能力的卵巢肿瘤中富集的代谢物α-酮戊二酸（αKG）。研究人员首先证实了αKG可协助卵巢癌细胞修复DNA，使其在化疗中存活，该结论是通过基于CRISPR的技术系统筛选介导αKG发挥DNA修复功能的酶得到的。
既往针对αKG的研究多聚焦于其在蛋白质及其他分子去甲基化过程中的作用，现有学术文献普遍认为去甲基化酶是介导该功能的关键酶，但本研究团队最终锁定了三甲基赖氨酸羟化酶（TMLHE）——这是启动肉碱合成的关键酶，而肉碱是一种普遍参与能量代谢的分子。本研究通讯作者、威斯达研究所教授、分子与细胞肿瘤发生项目共同负责人Katherine Aird博士表示：“发现TMLHE的那一刻我就意识到，‘这一研究的意义将远超我们的预期’。”
研究数据显示，上调的αKG可激活TMLHE，进而促进肉碱合成。随后肉碱会将乙酰基团从线粒体转运至细胞核，并将乙酰基团转移至组蛋白上，使DNA-组蛋白复合物结构松弛，允许细胞内的DNA修复机器接触并修复受损DNA。
随后研究团队证实，若阻断TMLHE功能或肉碱合成过程，组蛋白乙酰化将无法发生，进而阻断DNA修复机器的功能，此时细胞对DNA损伤类化疗药物的敏感性会显著提升。天普大学医学院衰老与心血管发现中心副教授Nathaniel Snyder博士表示：“αKG与甲基化之间的关联已经得到充分证实，也是学界的主流研究方向，但我们发现αKG还可以通过一条完全独立的通路调控乙酰化，而这条通路恰恰是DNA修复的必要条件，这是此前从未被报道过的全新生物学机制。”
作为研究的一部分，科研人员测试了肉碱合成抑制剂米曲肼（mildronate）与铂类DNA损伤化疗药物顺铂（cisplatin）的联合疗效，结果显示二者联合用药可降低卵巢癌小鼠模型的肿瘤负荷，而两种药物单独使用均无显著效果。此外，肿瘤组织中TMLHE高表达的患者化疗后无进展生存期显著更短，确诊时血清乙酰肉碱水平更高的患者疾病进展速度也更快。
这一发现提示，未来或可通过常规血液检测循环乙酰肉碱水平，筛选出对标准铂类化疗耐药可能性更高、可从上述联合治疗中获益的患者。
专业注释
- α-酮戊二酸（αKG）：三羧酸循环中间产物，参与表观遗传调控
- 三甲基赖氨酸羟化酶（TMLHE）：肉碱内源性合成的关键限速酶
- 组蛋白乙酰化：调控染色质构象的经典表观遗传修饰