发表在《自然·通讯》（Nature Communications）上、题为《人单核细胞天然长读长RNA测序揭示激活诱导的可变剪接向功能异构体转换》的最新研究中，乌得勒支大学医学中心（UMC Utrecht）的研究人员发现了一种此前未被充分关注的免疫细胞快速应答感染调控机制。研究团队证实，可变RNA剪接（alternative RNA splicing）在免疫应答调控中发挥核心作用，该结果为感染、类风湿关节炎、狼疮等免疫介导疾病的研究提供了新见解，同时为更精准的靶向治疗开发奠定了基础。
本研究以单核细胞为研究对象，单核细胞是一类固有免疫细胞，是机体对抗病原体的第一道防线。研究人员采用长读长RNA测序（long-read RNA sequencing）技术，绘制了人单核细胞激活前后全长RNA转录本的全景图谱，共鉴定到超过24000种RNA异构体（isoform），其中绝大多数此前尚未被报道，揭示了此前未被发现的分子调控复杂层面。
值得注意的是，免疫激活会触发广泛的“异构体转换”：单核细胞并非简单地开启或关闭基因表达，而是转向产生更长、功能完整的RNA变异体，这类变异体更易被翻译为蛋白质。这些异构体包含完整的编码序列，非编码插入序列更少，结构复杂度更高，所有特征均与更高效的蛋白质合成过程相关。
“我们的研究同时证实，这些RNA水平的改变确实会产生实际的功能效应。”乌得勒支大学医学中心副教授、本研究通讯作者Jorg van Loosdregt博士表示，“通过整合蛋白质合成与核糖体活性数据，我们证明观察到的异构体转换与免疫效应蛋白的表达升高相关，这说明可变剪接可直接增强细胞应答感染或炎症的能力。”
既往研究已证实类风湿关节炎、狼疮等疾病与影响RNA剪接的遗传变异相关，而本研究进一步表明，疾病发生机制可能还与细胞产生的异构体类型及其翻译为蛋白质的效率相关。
“我们的研究凸显了在异构体水平研究基因调控的重要性。传统研究方法可能会忽略这些只有通过全长RNA分析才能发现的关键变化，因此长读长测序技术的普及有望革新免疫功能与疾病机制的相关研究。”van Loosdregt指出。
反义寡核苷酸、剪接因子调控药物等新兴技术手段，有望实现更精准的免疫系统调节，助力免疫介导疾病靶向治疗药物的开发。
专业注释
- 可变RNA剪接：前体RNA通过不同剪接方式生成不同转录本的调控机制
- 长读长RNA测序：可直接获得全长RNA序列的新一代测序技术
- RNA异构体：同一基因经可变剪接产生的不同RNA转录本