被称为“基因组守护者”的p53如今可通过詹妮弗·杜德纳（Jennifer Doudna）实验室开发的CRISPR技术实现治疗靶向
作者：Fay Lin, PhD
图源：luismmolina / iStock / Getty Images Plus
2024年，曾锦坤博士作为博士后加入诺贝尔奖得主詹妮弗·杜德纳的实验室时，他的研究方向并非CRISPR基因编辑应用。
这种“分子剪刀”已在纠正单点突变方面展现出极高的临床应用前景，最具代表性的是KJ婴儿病例——该患儿所患的罕见代谢病曾在婴儿期的死亡率高达50%。
但曾锦坤的研究野心是遏制癌症进展，而癌症的生物学调控机制“十分复杂”：癌症可由数十万种突变共同驱动，几乎不可能通过逐一修正所有突变来恢复细胞正常生理功能。
曾锦坤曾在弗朗西斯·克里克研究所完成癌症进化方向的博士培训，他的研究目标是开发新型CRISPR技术，实现对不可成药肿瘤抑制蛋白p53的治疗靶向。这种被称为“基因组守护者”的蛋白的突变存在于近半数癌症中，在卵巢癌、胰腺癌、非小细胞肺癌等最高致死性肿瘤中，p53突变率更是高达70%~90%。
在发表于《自然》（Nature）的题为《利用RNA触发的染色质碎裂靶向癌症特异性突变》的最新研究中，来自创新基因组学研究所（IGI）、加州大学伯克利分校、加州大学旧金山分校（UCSF）以及格拉德斯通研究所的曾锦坤及其合作者开发了一套CRISPR系统，可通过染色质碎裂选择性诱导癌细胞死亡。
该策略利用RNA引导的核酸酶CRISPR-Cas12a2识别突变型p53的mRNA转录本，从而精准区分癌细胞，目前已在肺癌和肝癌小鼠模型中验证了该技术的治疗有效性。
细菌起源
p53突变是致癌级联反应的早期驱动因素，因此该肿瘤抑制蛋白是癌症治疗领域最受关注的靶点之一。但尽管经历了数十年研发，目前仍无获批的p53靶向药物上市。
与多数可成药蛋白不同，p53缺乏小分子、抗体等传统药物形式所需的明确结合口袋。此外，大部分癌症治疗药物的设计思路是抑制致病驱动蛋白的功能，而恢复p53活性则需要对肿瘤抑制蛋白进行精准可控的激活，研发难度更高。
“这是我们首次实现对p53如此高精度的靶向，”曾锦坤在接受GEN采访时表示，他强调CRISPR-Cas12a2可以区分仅存在单个核苷酸差异的健康细胞和病变细胞。
这种新型药物形式利用了CRISPR的细菌起源属性：CRISPR原本是细菌的免疫防御系统，通过切割入侵病毒的遗传物质阻止其复制和传播，从而抵御病毒感染。
曾锦坤还指出，该系统的向导RNA可通过简单编程拓展至其他治疗场景，例如清除病毒感染细胞或衰老相关异常细胞；该技术还可实现多重化编辑，同时识别多种癌症突变。
该研究也为当下行业内开发可规模化、通用型基因药物的热潮再添重要成果。
展望后续研究，团队将致力于提升CRISPR系统向癌细胞的递送效率——这是所有CRISPR疗法长期面临的共性挑战。团队也正在开展合作，将该技术应用于更多癌症类型，包括脑癌、前列腺癌和卵巢癌。
专业注释
- 不可成药：指缺乏传统药物结合位点、难以靶向的靶点
- 染色质碎裂：通过破坏染色质结构诱导细胞死亡的策略
- CRISPR-Cas12a2：一类RNA引导的CRISPR核酸酶