图注：野生型（WT）和PTPN22敲除（KO）Jurkat细胞在包被抗CD3/抗CD28抗体的载玻片上活化10 min后，F-肌动蛋白（F-actin）、WASp、WASH和PSTPIP-1的荧光成像结果。图示为玻璃载玻片平面（z=0），标尺：5 μm。[Joseph等，伦敦大学学院（UCL）]
T细胞的活化并非简单的开关过程，而是伴随细胞结构的重塑。这类免疫哨兵识别靶标后，会快速重排内部骨架结构，构建免疫突触——这一纳米级界面决定了T细胞的应答强度。但这种结构重编程过程需要调控“刹车”，若刹车缺失，T细胞会变得高度敏感，对弱刺激也产生应答，进而诱发自身免疫。最新研究揭示，其中一种关键刹车分子——脯氨酸-丝氨酸-苏氨酸磷酸酶互作蛋白1（PTPN22）不仅可作用于信号分子，还能调控参与免疫突触构建的细胞骨架分子机器。
伦敦大学学院的Megan Joseph博士作为第一作者，联合其合作者在《科学·信号转导》（Science Signaling）发表的研究中，揭示了PTPN22与细胞骨架衔接蛋白PSTPIP1相互作用、抑制T细胞免疫突触处肌动蛋白重排的机制。其论文《PTPN22通过PSTPIP1依赖的肌动蛋白重排调控T细胞免疫突触形成》指出，该磷酸酶在细胞膜上发挥此前未被发现的功能，可调控T细胞对不同亲和力抗原的应答模式。作者表示：“上述发现揭示了PTPN22–PSTPIP1信号轴对细胞骨架重排和受体组装的关键调控作用，为理解可能与自身免疫病相关的T细胞过度活化机制提供了新视角。”
PTPN22是公认的T细胞早期活化负调控分子，其基因变异（包括与自身免疫相关的R620W等位基因）已被证实与狼疮、类风湿性关节炎等多种疾病相关。Joseph团队利用超高分辨率DNA-PAINT成像技术，可视化了T细胞结合活化配体过程中肌动蛋白网络的重排过程。论文结果显示：野生型Jurkat细胞中，PTPN22可维持肌动蛋白的有序动态变化；而缺失PTPN22时，PSTPIP1会在T细胞受体（TCR）处累积，破坏Arp2/3复合物依赖的肌动蛋白聚合过程，产生致密的中央F-肌动蛋白灶，同时钙离子信号增强，该效应在TCR受到低亲和力刺激时尤为显著。
这种肌动蛋白的过度重排具有明确的功能效应：PTPN22缺陷细胞对低亲和力抗原的敏感性异常升高，应答强度显著高于野生型细胞。作者提到：“自身免疫本质上与免疫耐受机制相关，正常情况下免疫耐受会抑制TCR对自身抗原的低亲和力应答，耐受被打破后就会诱发异常免疫反应。为明确PTPN22在该过程中的作用，我们使用了野生型和PTPN22敲除的TCR缺陷（TCR⁻/⁻）Jurkat细胞，通过基因工程让其表达转基因TCR，该TCR对pTax肽段亲和力高，对pHuD肽段亲和力低。”
Joseph及其团队提出，解析该信号轴机制既可为自身免疫研究提供依据，也可为肿瘤免疫治疗中调控T细胞活化的策略提供参考。本研究阐明了PTPN22与PSTPIP1协同调控肌动蛋白重排的机制，为探索免疫突触结构如何调控免疫应答结局提供了机制基础。
专业注释
- DNA-PAINT：基于DNA杂交的超高分辨率显微成像技术
- Arp2/3复合物：调控肌动蛋白分支聚合的核心蛋白复合物
- 免疫突触：T细胞与靶细胞间形成的特异性信号转导界面