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一杯咖啡承载了诸多意义：日常作息的固定环节、片刻的平静时光、午间的精力补给。但越过蒸腾的热气与烘焙香气，聚焦到咖啡因分子本身，它还具备另一重不为人知的功能。德克萨斯农工大学健康科学研究院生物科学与技术研究所的研究人员将这种日常兴奋剂改造为了超乎预期的全新工具：工程细胞的分子“暂停键”。
这项发表于《美国化学会志》（Journal of the American Chemical Society, JACS）的研究公布了CODS，即咖啡因调控解离系统（caffeine-operated dissociation system），该系统基于AI引导的从头（de novo）蛋白质设计技术构建。这篇题为《AI引导从头设计咖啡因诱导蛋白质解离系统》的论文阐述了研究团队如何将“已有的咖啡因响应性化学诱导接近（chemically induced proximity, CIP）模块重编程为配体依赖性解离系统”。
“AI正在改变我们设计生物学体系的方式。”通讯作者周玉斌（Yubin Zhou）医学博士、哲学博士表示，“我们不再仅依赖自然界中已存在的蛋白质元件，如今可以设计具备特定功能的全新微型蛋白。在本研究中，我们借助AI将咖啡因改造为调控工程细胞的精准触发因子。”
图片来源：德克萨斯农工大学，周玉斌团队正利用咖啡因精准调控工程细胞，为开发更安全、响应性更好的疗法奠定基础
CODS系统由一个咖啡因结合蛋白与一个通过BindCraft平台设计的合成微型结合配体组成。无咖啡因存在时，两个组分稳定结合；加入咖啡因后，复合物快速解离，释放结合配体，同时终止与之偶联的细胞功能。周实验室博士后研究员王天路（Tianlu Wang）博士表示：“目前多数基因编码的分子工具发挥类似‘加速器’的作用，而CODS为我们提供了更接近‘刹车或暂停键’的调控能力。”
研究团队在多种生物学场景中验证了CODS的功能：在工程化基因回路中，加入咖啡因可显著降低转录活性；在重编程的焦亡通路中，咖啡因通过释放消皮素D（gasdermin D）的活性结构域触发炎症性细胞死亡；而最具转化价值的应用场景是，CODS可作为CAR-T细胞的条件性失活开关，在不杀伤治疗性细胞的前提下暂时抑制其活性。
“强效疗法需要配套强效的调控机制。”周玉斌表示，“通过结合AI设计蛋白、高性能计算与常见小分子，我们正在构建一套与工程细胞‘对话’的全新语言。”
整个设计过程高度依赖计算技术：研究生Brendan McKee负责AI引导的结合配体设计与分子模拟，Tatsuki Nonomura主导分子工程与活体验证工作，德克萨斯农工大学高性能研究计算平台为大规模模拟提供了所需的基础设施。周玉斌指出：“高性能计算是本项目不可或缺的支撑，它帮助我们远快于传统路径将概念设想转化为功能性分子开关。”
尽管咖啡因本身并非治疗分子，但其安全性与大众熟知度使其成为极具吸引力的调控信号。周玉斌强调：“咖啡不会替代药物，但咖啡因可以帮助我们开发对患者而言可控性更强、响应性更好、安全性更高的药物。”研究人员的下一步计划是在治疗性细胞、动物模型与疾病相关场景中开展进一步验证，之后推进至临床应用。
目前CODS已加入不断扩容的AI设计分子开关工具库，为后续开发响应其他安全、可及小分子的调控系统提供了设计蓝图。随着可编程细胞疗法的发展，利用咖啡因这类简单物质调控细胞功能的能力或将展现出超乎预期的应用潜力。
作者披露，德克萨斯农工大学已提交涵盖CODS平台的专利申请，周玉斌、Tatsuki Nonomura、Brendan McKee与王天路为发明人（美国临时专利申请号：64/022,078）。
专业注释
- 从头（de novo）蛋白质设计：不依赖天然序列，人工设计功能蛋白质
- 焦亡：消皮素蛋白介导的程序性炎症性细胞死亡形式
- CAR-T细胞：嵌合抗原受体T细胞，常用肿瘤免疫治疗细胞