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朊病毒（Prion）最为人熟知的作用是引发罕见致死性神经退行性疾病。但宾夕法尼亚大学研究人员开展的一项新研究表明，该家族蛋白还可能隐藏着可杀灭细菌（包括耐药菌株）的分子片段。
宾夕法尼亚大学的科学家使用名为APEX 1.1的深度学习平台，对源自近3000种朊病毒及朊病毒样蛋白的数百万个短蛋白片段进行筛选，共识别出千余种候选抗菌肽，研究人员将其命名为“朊蛋白肽（prionin）”。实验验证显示，59种人工合成的朊蛋白肽可抑制致病菌活性，其中2种可降低小鼠体内的鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumannii）载量。
这一发现出人意料，因为朊病毒通常与错误折叠、聚集和脑部疾病相关，而非免疫或抗生素发掘领域。该新研究结果表明，已知功能与感染几乎无关的蛋白内部可能隐藏着具有实用价值的生物学活性，而人工智能可助力发掘这些活性。
宾夕法尼亚大学副教授、机器生物学实验室主任César de la Fuente博士表示：“长期以来，人们几乎只从疾病的视角看待朊病毒。我们的研究表明，当人工智能对生物学进行大规模全景扫描时，即便是声名狼藉的蛋白也可能携带有用的分子指令。在本研究中，这些指令指向了潜在的新型抗生素。”
de la Fuente是该研究的通讯作者，相关成果发表于《自然·微生物学》（Nature Microbiology），论文题为《深度学习发掘朊病毒内部的抗菌肽》。
抗生素耐药性是目前医学领域最紧迫的挑战之一，现有多数抗生素是通过对传统天然来源进行筛选发现的。本研究采取了截然不同的路径：研究团队并未聚焦抗生素的传统来源，而是探索生物学是否在科学家通常不会关注的区域隐藏了抗菌分子。
论文作者指出，部分淀粉样蛋白相关序列可能参与宿主防御。“已有研究报道，包括β-淀粉样蛋白、细胞型朊蛋白在内的多种淀粉样蛋白相关蛋白具有抗菌或宿主保护活性，提示易聚集蛋白的一级序列中可能编码了隐源性抗菌片段。”但截至目前，科学家尚未对朊病毒及朊病毒样蛋白开展大规模系统性筛选，以验证其是否普遍编码隐藏的抗菌肽。
研究人员进一步表示：“这类加密肽是否广泛存在于朊病毒及朊病毒样蛋白中，尚未得到系统性验证。”宾夕法尼亚大学团队承担了这一任务，利用人工智能将零散的观测拓展至对数百万个潜在蛋白片段的全局筛选。他们使用用于抗菌肽（antimicrobial peptide, AMP）发掘的深度学习平台APEX1.1，对朊病毒相关蛋白进行挖掘。“我们通过深度学习，筛选了来自2897种经注释的朊病毒相关蛋白的1930万个片段，识别出1179种候选抗菌肽，我们将其命名为朊蛋白肽。”研究人员在论文中写道。
为验证预测结果，研究人员合成了75种朊蛋白肽，对一组临床相关致病菌（包括多重耐药菌株）进行活性评估。其中59种可抑制至少一种致病菌的活性，42种在浓度不高于16微摩尔时对至少一种致病菌表现出强效抑制活性。
研究团队随后探究了这类分子的作用机制。多数具有活性的朊蛋白肽可破坏细菌细胞膜，这是抗菌肽常用的作用机制。重要的是，部分候选肽还表现出初步的选择性：溶血现象罕见，16种活性肽在测试的最高浓度下既未出现可检测的溶血活性，也无细胞毒性。
研究人员在鲍曼不动杆菌诱导的小鼠皮肤感染模型中测试了两种活性最强的候选肽，鲍曼不动杆菌是临床难治性致病菌。每种肽单次局部给药即可显著降低细菌载量，在测试模型中的效果与抗生素多黏菌素B相当，且未观察到与治疗相关的体重下降。该研究共同第一作者Marcelo D T Torres博士表示：“令人振奋的是，预测结果得到了实验验证。我们从数百万个隐藏的蛋白片段出发，得到了可在实验室环境下杀灭细菌的合成分子，进一步筛选出可在动物感染模型中起效的候选物，这就是人工智能筛选与真正的发现平台的区别。”
这些发现拓展了de la Fuente实验室的研究体系，该团队长期致力于在生物界发掘“加密肽”——即较大蛋白内部隐藏的短序列，分离后可发挥特定生物学功能。该团队此前已对人类蛋白、已灭绝生物、古菌、微生物组和毒液进行了筛选，本次朊病毒研究将这一概念拓展到了生物学中最出人意料的蛋白类别之一。
该研究还在神经退行性疾病与天然免疫的交叉领域提出了一个值得探究的可能性。研究人员表示，本研究尚未证实这些肽在感染过程中会被天然释放，或在宿主防御中发挥生理功能，但它表明朊病毒及朊病毒样蛋白可能含有隐源性抗菌序列，为理解朊病毒生物学及其与免疫的潜在关联提供了新方向。“该研究证实朊病毒相关蛋白是抗生素发掘的有效来源库，并为验证加密肽在特定生物学环境中是否参与防御应答提供了研究框架。”
研究人员强调，这是一项早期发现，并非可直接用于患者的新疗法。本研究并未改变错误折叠朊病毒在致死性神经退行性疾病中的已证实作用，而是提示朊病毒及朊病毒样蛋白是抗生素发掘中一个丰富且此前被忽视的来源库。论文作者总结道：“我们的研究发现朊病毒及朊病毒样蛋白是加密抗菌肽的一个异常丰富的储库，这拓展了学界的认知：抗菌活性可能隐藏在未被常规注释为免疫效应物的蛋白内部，且将这一概念延伸至朊病毒生物学领域……这些结果将朊病毒相关序列库与抗菌功能联系起来，凸显了非常规蛋白类别可作为抗生素先导物的来源。”
de la Fuente表示：“长期以来，药物研发不仅受限于我们可测试的对象，还受限于我们选择的探索范围。人工智能正在改变这一现状，它为我们提供了探索生物学隐藏层面的途径，让我们能够探究与某一生物学事件（在本研究中为疾病）相关的分子，是否还承载着具有治疗潜力的另一层功能。”
专业注释
- 朊病毒：无核酸、仅由蛋白质构成的感染性致病因子
- 抗菌肽：生物天然产生的具有抗菌活性的短肽，属天然免疫组分