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精神分裂症的遗传研究版图近期得到大幅拓展。发表于《自然·遗传学》（Nature Genetics）的一项新研究借助可解析远端遗传变异如何通过共表达网络调控基因表达的建模框架，识别出641个此前未被报道的精神分裂症相关基因。该研究打破了“精神分裂症由一系列孤立遗传位点异常导致”的传统认知，提出其是受全脑范围内长程调控关系驱动的神经精神疾病。本研究论文题为《基于共表达的模型优化全转录组关联研究的eQTL预测效能并揭示新的精神分裂症相关基因》。
利伯脑发育研究所（LIBD）的Giulio Pergola博士带领研究团队开发了两种可识别反式（trans）作用的预测模型——INGENE与MODULE，可量化基因远端的变异如何通过共调控互作伴侣影响该基因的表达。传统全转录组关联研究（transcriptome-wide association study, TWAS）几乎仅关注顺式（cis）表达数量性状位点（cis-expression quantitative trait locus, cis-eQTL），即位于基因上下游1 Mb范围内的遗传变异。正如论文中指出的：“绝大多数全转录组关联分析方法主要针对局部（顺式）遗传效应进行建模，导致大量基因调控机制仍未被阐明。”与之不同，本研究开发的新模型整合了远端（反式）调控效应，可捕捉类似社交网络而非邻近街区模式的调控关系。
研究团队采用6个人类死后脑区的RNA测序（RNA-seq）数据及超过10.2万名受试者的遗传数据，将顺式预测模型（CIS、EpiXcan）与新开发的反式分析框架进行整合。该联合方法优化了18744个基因的表达预测效能，将其应用于精神病学基因组学联盟（PGC3）数据集后，共识别出766个精神分裂症相关基因，其中641个为此前TWAS分析未检出的新位点。
Pergola表示，该领域此前长期“局限在路灯下找光，仅关注与疾病相关DNA变异邻近的基因”。而通过解析长程互作，“我们相当于点亮了整个街区的照明系统，揭示了远端遗传变异如何协同作用，构成精神分裂症的遗传基础”。
研究结果指向谷氨酸信号通路、神经元通讯、免疫过程及神经发育相关通路，这些生物学系统均被反复证实与精神疾病风险相关。MODULE模型识别的反式单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism, SNP）在精神分裂症相关变异中呈现显著富集，且其中大量位点与GATAD2A、RERE、IRF3、SP4等转录因子的顺式eQTL重叠，上述转录因子均已在既往精神分裂症全基因组关联研究（genome-wide association study, GWAS）中被列为优先候选基因。
利伯脑发育研究所首席执行官兼主任Daniel Weinberger博士强调了本研究带来的认知转变：“精神分裂症风险并非仅由单个基因依次作用导致，而是取决于基因网络的协同工作模式。解析这些协同调控的遗传程序将推动我们进一步实现精准精神病学。”
本研究证实反式调控架构兼具可检测性与生物学意义，为TWAS突破局部效应分析局限提供了研究路线图，同时也凸显了将多脑区转录组学数据与大规模遗传队列整合，以解析疾病相关调控关系的重要性。
专业注释
- 顺式eQTL：位于靶基因邻近区域、调控其表达的遗传位点
- 反式调控：远端位点通过调控网络间接影响靶基因表达的模式
- TWAS：整合基因表达与遗传变异识别疾病相关基因的分析方法