人工智能药物研发企业英矽智能首席执行官亚历克斯·扎沃龙科夫（Alex Zhavoronkov）接受《基因工程与生物技术新闻》（GEN）专访，介绍公司第二项数十亿美元级合作，该合作聚焦中枢神经系统神经免疫相关疾病的治疗。
作者：亚历克斯·菲利皮迪斯
图注：英矽智能首席执行官亚历克斯·扎沃龙科夫博士位于公司中国苏州的机器人实验室中[来源：英矽智能]
英矽智能将与SK生物制药合作，基于人工智能技术开发针对中枢神经系统（CNS）神经免疫相关疾病的创新候选药物，该合作预计将为英矽智能带来最高25亿美元的收益。
英矽智能将应用其Pharma.AI平台（覆盖靶点验证、生成化学、分子优化功能）及临床前药物研发专业能力，针对SK提供的靶点，发现、设计并优化神经免疫适应症的候选药物。
SK生物制药将贡献其在神经免疫疾病领域的开发与临床研究能力，主导所有合作项目的后期开发与商业化工作。
“我们此前的部分合作高度聚焦靶点发现，但本次合作更侧重于实体药物的交付。”英矽智能创始人、联合首席执行官兼首席商务官亚历克斯·扎沃龙科夫博士在近期于圣地亚哥举办的生物技术创新组织（BIO）国际大会期间，于公司展台接受GEN专访时表示。
“简单来说，我们受邀参与药物研发，完成发现阶段工作并推进至预设节点，之后由合作方接手后续工作。他们原本有很多其他合作方可以选择，但他们信任AI技术，认可我们的药物设计思路，也看好我们的研发速度与效率。”扎沃龙科夫解释道。
SK生物制药总部位于韩国城南市，是一家全球化生物技术企业，聚焦中枢神经系统疾病及其他领域创新疗法的研发、生产与商业化，布局领域包括放射性药物及靶向蛋白降解疗法。2020年，SK生物制药成为首个在美国独立开发并商业化创新药物的韩国制药企业，其抗癫痫药物塞诺巴胺（cenobamate，商品名Xcopri®）于2019年获FDA批准后成功上市。
拓展癫痫之外的适应症
“本次合作是我们从癫痫领域拓展至其他中枢神经系统治疗领域的重要里程碑，依托我们通过塞诺巴胺成功开发与商业化积累的深厚中枢神经系统研发经验。”SK生物制药总裁兼首席执行官李东勋（Donghoon Lee）在声明中表示，“结合英矽智能的AI驱动药物研发平台与SK生物制药的临床开发及美国商业化能力，我们相信能够加速为患者开发创新中枢神经系统疗法。”
“除了单一项目外，我们认为本次合作是一个可扩展、可复制的增长平台，可用于未来的靶点发现与开发机会。”李东勋补充道。
SK生物制药隶属于SK集团——韩国第二大家族财阀（仅次于三星集团），旗下资产包括疫苗研发企业SK生物科学（SK Bioscience）、合同开发与生产组织（CDMO）SK Pharmteco，以及为英伟达、AMD的AI处理器提供高带宽内存（HBM）芯片的SK海力士。SK海力士与同属SK集团的SK电信是韩国无晶圆厂芯片设计企业Rebellions的投资方，该企业专注于研发适配数据中心与大语言模型的AI神经处理单元。
SK生物制药表示，英矽智能的AI药物研发背景与SK在药物发现、开发及治疗全流程应用AI与数字技术的战略高度互补。
极具挑战的研发领域
“在我们展示了AI药物研发管线的成果后，行业已经认可我们的研发能力。现在的问题是，我们能否在神经免疫领域复制成功？这是一个极具挑战的领域，是最难攻克的疾病领域之一，因为需要开发兼具高安全性与脑渗透性的分子。”扎沃龙科夫指着展示英矽智能AI研发管线的图表说道。
英矽智能的管线中已有一款针对中枢神经系统疾病的候选药物ISM8969，这是一款可口服的I期NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）抑制剂，可穿透血脑屏障，由英矽智能与汇健泰生物（Hygtia Therapeutics）基于独家全球许可及共同开发合作协议共同开发。双方各持有ISM8969全球权益的50%，英矽智能可从汇健泰获得最高6600万美元的首付款及里程碑付款。汇健泰是复星健康资本旗下深圳鹏复基金与复星医药孵化的企业。
英矽智能主导ISM8969的早期临床开发，从研究性新药（IND）申报到帕金森病初始适应症的I期临床试验（临床试验号：NCT07581431）执行。汇健泰将主导后续全球临床研究、监管申报及商业化工作。
据英矽智能介绍，ISM8969由其生成式AI平台Chemistry42发现，在临床前研究中展现出优异的疗效、良好的安全性及较强的血脑屏障（BBB）穿透能力，具有显著的抗炎活性。
与其他聚焦少数治疗领域的药物研发企业不同，英矽智能拥有40余项管线项目，覆盖多种适应症，包括特发性肺纤维化（IPF）、肿瘤、肥胖与代谢疾病、疼痛、炎症性肠病等炎症性疾病。
聚焦抗衰老领域
“我们聚焦衰老领域，这是我们的核心方向，我们管线中大部分项目都围绕抗衰老开展。”扎沃龙科夫表示。
临床进展最快的项目是伦托塞替布（rentosertib，原代号ISM001-055），这是一款用于治疗特发性肺纤维化的小分子药物，靶向TRAF2和NCK相互作用激酶（TNIK）——该丝氨酸/苏氨酸激酶的激活在纤维化发展核心的信号转导通路等细胞过程中发挥关键作用。
伦托塞替布已在中国22个中心完成12周的IIa期临床试验（临床试验号：NCT05938920），研究结果发表于《自然·医学》（Nature Medicine），目前正在美国开展另一项II期临床试验。中国的临床试验中，伦托塞替布在所有剂量组均达到安全性与耐受性的主要终点，次要疗效终点也获得阳性结果，观察到用力肺活量（FVC）呈剂量依赖性改善。
“我们正在准备下一步工作，相关消息公布后将成为行业重磅事件，希望尽快落地，而且会比预期的更早。”扎沃龙科夫说道。
当被问及是否会在今年晚些时候公布时，他回复：“会在今年下半年，而且可能更靠近上半年的节点。”
美国临床试验的进展慢于中国试验：“这是我们公司历史上进度最慢的临床试验，入组速度极慢，因为我们的入组标准非常高，而且美国的特发性肺纤维化患者数量远少于中国，所以中国的试验推进速度快很多。”扎沃龙科夫表示。
鉴于美国试验进展缓慢，他表示在获得更多中国临床试验数据后，直接启动IIb期或III期试验的投入产出比更高。“这就像下象棋，你需要把握启动额外试验的时机，根据实际入组情况合理调整策略。”
今年4月，英矽智能的吸入型伦托塞替布用于治疗特发性肺纤维化的研究性新药申请获得中国国家药监局药品审评中心（CDE）批准，开展I期临床试验，这是英矽智能第13个获得IND批准的管线项目。该研究将评估伦托塞替布吸入溶液的安全性、耐受性及药代动力学（PK）特征：首先在健康受试者中开展随机、双盲、安慰剂对照的单剂量与多剂量爬坡试验，之后在特发性肺纤维化患者中开展非随机、开放标签的多剂量评估，预计入组约80名受试者。
最具前景的适应症
“特发性肺纤维化是抗衰老疗法测试最具前景的适应症，因为患者均为老年群体。正常65岁以上人群的用力肺活量每年下降30~40毫升，而特发性肺纤维化患者每年最多可下降400毫升。用力肺活量是肺功能的核心评价指标，也是我们临床试验的关键观测指标。”扎沃龙科夫说道。
2024年3月，英矽智能的研究人员在《自然·生物技术》（Nature Biotechnology）上发表了伦托塞替布的发现与早期开发过程，详细介绍了由英矽智能靶点识别引擎PandaOmics发现的全新靶点，以及由生成化学引擎Chemistry42设计的全新分子结构，二者均为英矽智能Pharma.AI平台下的专属功能模块。
“我们在AI技术层面取得了巨大进展。”扎沃龙科夫表示。
当被问及进展程度是否足以推出平台迭代版本或全新平台时，他回复：“完全可以，我们将推出完整的封闭生态，也就是AI研发企业在商业化拐点期通常会推出的安全、独立的AI‘围墙花园’环境。”
“我们现在有大量新一代工具，但产品化难度很高。在实验室和平台层面，我们已经实现了超级智能的应用，在部分领域甚至可以实现‘提示词到药物’的流程：你输入提示词，系统就能设计出分子，甚至可以推进后续研发。我认为我们已经达到了这个阶段，只是还需要完成所有繁琐的测试与临床试验工作。”扎沃龙科夫解释道。
英矽智能另一项II期管线项目是ISM5411，这是一款肠道限制性分子，靶向另一个抗衰老靶点脯氨酰羟化酶1/2（PHD 1/2），用于治疗炎症性肠病（IBD）。与伦托塞替布不同，该PHD1/2抑制剂的临床研究在美国的入组速度快于中国，因为中国的炎症性肠病确诊患者数量更少。
2024年发表于《自然·生物技术》的研究显示，该项目（原代号ISM012-042）在多种实验性结肠炎模型中可恢复肠道屏障功能、缓解肠道炎症，同时具有良好的安全性与药代动力学特征。该项目是两款靶向PHD1/2的管线之一，另一款是用于治疗慢性肾病贫血的小分子药物，其大中华区权益已授权给太景医药（TaiGen）。
抗衰老相关靶点
PHD1/2、TNIK、NLRP3是英矽智能不断拓展的管线中众多抗衰老相关靶点的三个代表，其他已进入临床或获得IND批准的候选药物靶点包括：
- 外核苷酸磷酸二酯酶1（ENPP1）：用于治疗抗PD-1/PD-L1耐药肿瘤的管线靶点，已获得IND批准。
- 赖氨酸乙酰转移酶6（KAT6）、驱动蛋白家族成员18A（KIF18A）：分别为MEN2312与MEN2501的靶点，二者均为I期抗肿瘤候选药物，已通过2024年与2025年的合作授权给美纳里尼集团（Menarini Group）。
- 甲硫氨酸腺苷转移酶2α（MAT2A）：用于治疗甲硫腺苷磷酸化酶缺失（MTAP-/-）肿瘤的I期小分子候选药物靶点。
- 谷氨酰肽环转移酶样蛋白（QPCTL）：与复星医药合作开发的全球首创I期口服小分子冷肿瘤免疫治疗药物的靶点。
- 转录增强相关结构域（TEAD）：I期“泛TEAD（TEAD 1/2/3/4）”抑制剂ISM6631的靶点，该药物用于治疗间皮瘤及上皮样血管内皮瘤（EHE）、脑膜瘤、胶质母细胞瘤、脂肪肉瘤、胰腺癌等实体瘤。
- 泛素特异性蛋白酶1（USP1）：用于治疗BRCA突变肿瘤的I期药物靶点，该药物已通过2023年的合作授权给Exelixis公司。
“我们与其他企业的差异在于创新性——靶点的创新性。据我所知，行业内没有其他企业拥有如此多从未进入临床、或针对新适应症的全新靶点。但创新同时伴随着高风险，制药企业通常在达到特定节点前不愿承担这类风险。”扎沃龙科夫表示。
“通常药物发现与开发需要投入很长时间才能达成对外授权合作。在英矽智能的案例中，很多制药企业在获得药物授权的同时，也希望获得AI技术的使用权限，因此合作通常会采用附带技术授权的模式。”他补充道。
第二项数十亿美元级合作
SK生物制药是英矽智能今年公布的第二项数十亿美元级合作方。第一项是与礼来制药（Eli Lilly）达成的最高27.5亿美元的发现与开发合作，英矽智能授予礼来独家全球许可，用于开发、生产与商业化“潜在同类最优、处于临床前阶段的创新口服疗法”，双方公告未披露合作涉及的具体治疗领域。
“这些临床前早期药物的属性非常优异，我称之为多参数最大化优化分子（maximally multi-parameter optimized molecule, MMOM）。”扎沃龙科夫表示。
礼来同意向英矽智能支付1.15亿美元的首付款，以及开发、监管与商业化里程碑付款，外加未来销售额的分级特许权使用费。该交易延续并拓展了双方2023年末启动的合作，当时礼来签署了许可协议，可使用英矽智能的Pharma.AI软件套件。
与礼来的合作让英矽智能及扎沃龙科夫可以与礼来高级副总裁、发现技术与平台及早期分子发现负责人施继业（Jiye Shi）博士合作，施博士专注于将机器学习与AI整合到制药管线的研究。此前任职于优时比（UCB）期间，他领导计算生物学团队利用机器学习与计算设计开发了比美吉珠单抗（bimekizumab）——这是一款人源化白介素-17A/F拮抗剂，被认为是首批（甚至是首款）进入市场的AI设计双靶点单克隆抗体，商品名为Bimzelx®。
今年2月，施继业与扎沃龙科夫共同发表论文，提出了“提示词到药物”管线的愿景：AI不仅可以生成新假设、设计优化候选药物，还可以在闭环系统中协调合成、验证与临床规划工作。
“真正的‘提示词到药物’管线——即通过自然语言请求启动完全自主的药物开发项目，已经不再是遥远的愿景。随着模块化AI平台、人在环机器人系统与多智能体系统的发展，实现这一愿景的基础组件已经投入应用。”施继业、扎沃龙科夫与共同作者、当时任职于英矽智能的高级科学撰稿人兼编辑David Gennert博士在论文中写道。
扎沃龙科夫表示，英矽智能与SK的合作表明，AI“已经从童话或愿景，转变为常规用于药物发现与开发的实用工具”。“这本质上已经达到了生产级应用水平，我们不是在做试点项目。”
专业注释
- 围墙花园：AI企业打造的封闭独立技术生态，仅对授权用户开放功能
- 提示词到药物：通过自然语言指令触发全流程AI自主药物研发的模式
- 冷肿瘤：免疫细胞浸润少、免疫治疗响应率低的肿瘤类型