威尔康奈尔医学院与罗斯威尔公园综合癌症中心的研究人员通过基因工程改造，制备了可特异性靶向杀伤膀胱癌（BCa）细胞的CAR T细胞。在由威尔康奈尔医学院教授塔哈·默格布（Taha Merghoub）博士共同牵头的临床前研究中，研究团队确定粘蛋白16（MUC16）是具备临床转化价值的膀胱癌靶点，同时证实通过导管将靶向MUC16的CAR T细胞直接灌注到膀胱内，可控制小鼠体内的膀胱肿瘤。研究人员表示，该研究为同类疗法在人体中的应用带来了希望。
研究团队的相关成果发表于《实验医学杂志》，论文标题为《靶向MUC16的基于间皮素的膀胱灌注CAR T细胞在临床前模型中有效控制膀胱癌》，研究结论指出：“本研究不仅证实MUC16是抗膀胱癌CAR T细胞治疗的临床相关靶点，同时提示膀胱灌注给药——这一泌尿外科临床常用的给药路径，是抗肿瘤过继性CAR T细胞输注的可行、易实施且更高效的策略。”
作者指出，全球每年新发膀胱癌病例约60万例，死亡病例近20万例。临床常规治疗方案为手术切除肿瘤后辅以化疗或免疫治疗，但这类方案的复发与进展风险较高，患者往往需要接受全膀胱切除术，这一显著改变患者生活质量的手术可引发严重并发症。“膀胱灌注疗法是膀胱癌管理的核心手段，但其疗效受限于毒性与复发风险，”研究人员补充道。默格布表示：“鉴于上述临床挑战，目前仍存在大量未满足的临床需求，推动了针对不适合或不愿意接受膀胱切除术的高危膀胱癌患者的保膀胱疗法研究热潮。”
CAR T细胞是经过基因工程改造、可表达人工受体蛋白的免疫细胞，能够特异性靶向肿瘤细胞。该类免疫疗法已成功用于多种血液系统肿瘤的治疗，但由于肿瘤浸润效率低、脱靶毒性等问题，其在实体瘤中的治疗效果目前仍较为有限。默格布及其团队尝试通过两种方式突破上述限制：一是制备对膀胱癌细胞具有高特异性的CAR T细胞，二是通过导管将细胞直接递送至膀胱，即膀胱灌注给药。
研究团队搭建了抗原筛选流程，最终确定MUC16是极具潜力的膀胱癌靶点。研究人员表示：“本研究中我们利用计算抗原识别流程，以高肿瘤特异性、最低泛组织表达为优先筛选标准，理性筛选得到MUC16作为膀胱癌CAR T细胞治疗的潜在靶点。”研究人员同时指出，MUC16及其可溶性形式糖类抗原125（CA-125）此前已被证实为膀胱癌的预后生物标志物，且MUC16已作为CAR T细胞治疗靶点在卵巢癌等其他恶性肿瘤中开展研究。
最新公布的研究结果显示，MUC16在包括现有疗法耐药型在内的多种膀胱癌细胞表面高表达，但在正常膀胱细胞及其他健康组织中几乎不表达。研究人员写道：“基于其良好的表达谱、在正常膀胱组织中不表达、且在纳入的1292例患者的广谱膀胱肿瘤（包括对现有疗法耐药的肿瘤）中高表达的特征，MUC16被选为膀胱癌特异性CAR T细胞治疗开发的首选候选靶点。”
研究人员随后制备了靶向MUC16的CAR T细胞。初步实验显示，这类CAR T细胞可杀伤实验室中培养的、来自患者源性膀胱癌细胞的MUC16阳性肿瘤。默格布团队进一步测试了靶向MUC16的CAR T细胞对植入小鼠膀胱的人源膀胱癌细胞的生长控制效果。研究发现，静脉输注CAR T细胞无明显疗效，但经膀胱灌注给药时，CAR T细胞可抑制肿瘤生长、延长小鼠生存期。当直接灌注至膀胱时，CAR T细胞不会扩散至机体其他部位，从而降低了其他组织发生副反应的风险。研究人员指出：“膀胱灌注输注这类CAR T细胞可抑制膀胱癌异种移植瘤的生长，延长荷瘤小鼠的生存期，疗效优于传统的全身CAR T细胞输注方案。”
沃尔肖克（Wolchok）表示：“实体肿瘤工程化T细胞治疗的开发面临诸多挑战，部分原因在于潜在靶点抗原在正常组织中也有表达。采用区室化给药系统可帮助我们突破这一障碍，有望推动CAR及转基因T细胞进一步向膀胱癌等常见实体瘤的广泛应用迈进。”
默格布表示：“我们的研究证实MUC16是膀胱癌CAR T细胞治疗的临床相关靶点，同时凸显了膀胱灌注给药这一泌尿外科常用给药路径，是过继性CAR T细胞输注的可行、高效且易于落地的策略。该方案既可用于膀胱癌的一线治疗，也可用于难治性肿瘤亚型的治疗，为除膀胱切除术外治疗选择有限的患者提供了极具前景的治疗选项。”
研究团队在论文中还指出，该研究成果“为优化针对膀胱癌其他靶点的CAR T细胞疗法奠定了基础”。
专业注释
- 过继性CAR T细胞输注：将体外改造扩增的CAR T细胞回输至体内的治疗方式
- 保膀胱疗法：无需切除膀胱、保留膀胱功能的膀胱癌治疗方案
- 区室化给药：将药物直接递送至肿瘤所在局部解剖腔室的给药策略