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发表于《自然·衰老》（Nature Aging）、题为《靶向TDP-43低复杂度结构域保守区域的治疗策略具有神经保护作用并可延长肌萎缩侧索硬化模型小鼠生存期》的最新研究中，亚利桑那大学的研究人员提出了一种可保护神经细胞免受肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis, ALS）损伤的全新治疗靶点。
该研究通讯作者、R. Ken Coit药学院教授王兴龙（Xinglong Wang）博士表示：“目前美国FDA批准的ALS治疗方案仅能为患者带来有限获益，该领域迫切需要真正的突破性疗法。”
ALS的治疗难度较高，原因在于患者确诊时神经细胞已发生严重损伤。ALS的发病机制尚不明确：仅不到10%的病例由已知基因突变遗传导致，超过90%为散发病例，无家族病史或明确遗传诱因。但几乎所有ALS病例均存在神经细胞内TDP-43异常聚集的特征，该病理表现通常是尸检确诊的核心依据。
王兴龙表示：“我们提出了一个此前从未被验证的简单问题：TDP-43上是否存在某一特定的致病区段，可供药物靶向阻断其毒性，同时不干扰蛋白其余部分的正常功能？”
研究团队发现TDP-43上存在一个致病突变富集的区域。在小鼠模型中敲除该区域后，TDP-43诱导的神经细胞死亡水平大幅下降，且蛋白的正常功能不受影响。研究人员进一步筛选得到候选实验药物XL20，可特异性结合TDP-43的该靶区段，值得注意的是，该药物可穿透血脑屏障。
在小鼠模型中，XL20可将模型动物的中位生存期延长约1周，同时发挥神经保护作用、减轻肌无力症状。在对人脑和脊髓中的特异性功能细胞——人运动神经元进行测试时，该候选药物可逆转TDP-43诱导的细胞损伤。
王兴龙表示，XL20是极具潜力的未来临床开发候选药物。由于ALS患者在首次出现症状后通常会经历数月至数年的病程进展，更早开展干预将为延缓疾病进程提供更大的空间。
此外，该研究结果还可拓展应用于其他神经系统疾病：相同的TDP-43病理改变是边缘系统为主的年龄相关性TDP-43脑病（limbic-predominant age-related TDP-43 encephalopathy, LATE）的核心发病机制，LATE是一种常见的痴呆类型，约三分之一的80岁以上人群受其影响。超过半数的阿尔茨海默病患者体内也存在TDP-43病理改变，且该特征与认知功能快速下降相关。
王兴龙指出：“TDP-43相关病理改变还涉及多种其他神经退行性疾病，如果后续研究证实该治疗策略同样适用于这些疾病，最终将惠及规模大得多的患者群体。”
专业注释
- TDP-43：即TAR DNA结合蛋白43，神经退行性疾病核心病理蛋白
- 低复杂度结构域：蛋白中序列简单高重复区段，介导蛋白聚集调控
- LATE：年龄相关性TDP-43脑病，80岁以上人群高发的痴呆亚型