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表达人工受体蛋白的基因工程嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor, CAR）T细胞目前已被越来越多地应用于临床，以增强免疫系统对抗白血病及其他癌症的应答。洛桑大学医院、洛桑大学及洛桑人类免疫学中心的研究人员现已对该技术进行改造，用于抑制免疫系统对常见桦树花粉变应原的应答。研究者开发了搭载嵌合变应原受体（chimeric allergen receptor, CAlleR）的调节性T细胞（regulatory T cell, Treg，以下简称CAlleR-Treg），实验显示该细胞可减轻甚至预防对该变应原致敏的小鼠的哮喘症状。研究团队表示，该技术最终有望用于治疗人类的多种变应性疾病。
该研究负责人、洛桑大学医院及洛桑大学副教授Yannick D. Muller医学博士/哲学博士表示：“我们的研究提供了概念验证和临床前证据，表明重定向靶向桦树花粉变应原的CAlleR-Treg可以下调桦树花粉诱导的过敏性哮喘。”
Muller及其团队的相关研究成果发表于《实验医学杂志》（Journal of Experimental Medicine, JEM），论文标题为《嵌合变应原受体调节性T细胞抑制桦树花粉过敏性气道炎症》，研究结论指出：“这些发现揭示了一种靶向可溶性抗原的全新机制，凸显了CAlleR-Treg用于预防和治疗重度变应性疾病的潜力。”
全球哮喘患病人数超过3亿，其中约60%为过敏性哮喘患者。变应原会触发患者气道的免疫应答，引发炎症、黏液过度分泌及呼吸困难。作者解释道：“过敏性哮喘由过度活化的2型免疫应答驱动，其特征是2型辅助性T细胞（Th2）过量产生IL-4、IL-5和IL-13。”这些细胞因子会触发一系列病理事件，最终导致气道高反应性和气道黏液栓形成，而黏液栓是哮喘患者死亡的首要原因。
变应原免疫疗法（allergen immunotherapy, AIT）是目前唯一针对哮喘病因的治疗手段，治疗方案为逐步递增剂量给予变应原。但该疗法不推荐用于重度哮喘患者，而这类人群正是哮喘相关发病和死亡风险最高的易感群体。Muller表示：“这一现状凸显了我们亟需全新、安全且持久的治疗手段，用于恢复重度过敏性哮喘患者的变应原耐受。”
调节性T细胞（Treg）是一类可抑制机体免疫应答、预防过度炎症的免疫细胞，目前研究者正在探索其用于多种炎症性疾病和自身免疫病的治疗潜力。研究团队补充道：“重要的是，Treg可在体外扩增后回输，目前已有多项临床试验评估其在自身免疫病和炎症性疾病中的应用潜力，但Treg疗法的疗效十分有限，这主要是由于这类细胞缺乏抗原特异性。”
Muller及其团队设想，可通过基因工程改造Treg使其表达识别特定变应原的受体蛋白，从而提升Treg的治疗潜力。该思路与目前广泛用于癌症治疗的CAR-T技术类似：通过改造细胞毒性T细胞使其表达嵌合抗原受体，特异性识别癌细胞表面的蛋白，从而引导免疫系统攻击并杀伤肿瘤细胞。
桦树花粉是过敏性哮喘的主要诱因之一，欧洲有8%~16%的人群对桦树花粉过敏。作者指出，桦树变应原Bet v1是桦树花粉中丰度最高的致敏蛋白。虽然针对桦树花粉相关鼻炎和哮喘的变应原免疫疗法已被证实有效，但该疗法禁用于重度未控制哮喘患者，“这进一步凸显了亟需全新、安全且持久的治疗手段，用于恢复重度过敏性哮喘患者的变应原耐受。”
Muller团队构建了可特异性识别桦树花粉组分Bet v1的嵌合变应原受体（CAlleR），这类CAlleR基于从桦树过敏患者体内分离的抗体构建，与可激活Treg的蛋白信号结构域相连。研究者表示：“我们鉴定并表征了4种全新的桦树特异性抗体，构建了与CD28-ζ信号结构域融合的单链可变片段（single-chain variable fragment, scFv）。”
当桦树花粉变应原被非竞争性抗体稳定后，暴露于该变应原会增强表达CAlleR的Treg的抑制活性。研究者发现，CAlleR与非竞争性抗体的同时结合可促进受体-变应原交联，这是可溶性抗原诱导T细胞活化的全新机制。“该机制不仅为改造合成受体靶向任意可溶性抗原（包括用于治疗干预的自身抗原）开辟了新路径，也为阐明过敏反应中抗原交叉呈递的更普遍通路提供了方向。”
Muller及其团队将这些表达CAlleR的Treg注射到已对桦树花粉过敏的小鼠体内，当这些经治疗的动物再次暴露于桦树花粉时，其变应性炎症征象减轻、黏液分泌减少，且肺功能显著提升。随后，研究者将表达CAlleR的Treg注射到从未接触过桦树花粉的小鼠体内，当这些动物后续接触花粉时，未出现任何哮喘症状。
研究团队总结道：“这些发现揭示了一种靶向可溶性抗原的全新机制，凸显了CAlleR-Treg用于预防和治疗重度变应性疾病的潜力。”Muller补充道：“未来的研究需要评估CAlleR-Treg的长期存续性和稳定性，确定实施该治疗方案的最佳方式。”此外，研究者还可开发可特异性抑制免疫系统对其他常见变应原（包括屋尘螨或部分食物变应原）应答的CAlleR，研究者表示：“未来的研究还需要评估该方法是否同样适用于恢复食物过敏患者的免疫耐受。”
[注] 原文构建CAlleR的段落中误将桦树花粉主要变应原“Bet v1”写为“Bev v1”，译文中已修正。