图注：荧光标记突出显示不同神经元群，展示了运动皮层中参与功能调控的多种细胞类型，运动皮层是已知调控运动的关键脑区。[加州大学圣迭戈分校Komiyama实验室]
亨廷顿病是一种灾难性脑疾病，该病中神经元损伤会导致认知与运动功能进行性恶化。尽管目前已明确导致该病的基因突变，但疾病扰乱脑环路的具体机制仍不清晰。目前，研究人员已识别并追踪了参与亨廷顿病进展的神经元，通过光遗传学（optogenetics）技术选择性激活这类神经元，改善了该病所致的严重功能缺陷。
该研究发表于《自然》（Nature），论文题为《恢复皮层去抑制作用可改善亨廷顿病表型》。
“这项研究表明，即使是复杂的神经退行性疾病，纠正脑环路的特定失衡也能恢复功能，同时凸显了靶向特定细胞类型促进功能恢复的潜力。”加州大学圣迭戈分校生物科学学院神经生物学系、医学院神经科学系教授Takaki Komiyama博士表示。
亨廷顿病由亨廷顿蛋白（Huntingtin, HTT）基因的三核苷酸重复突变所致。尽管该突变已被广泛认知，但与疾病进展相关的神经网络机制仍不明确。
本研究旨在绘制神经环路图谱，明确疾病致残症状发生及进展过程中涉及的神经网络。研究人员使用携带与人类患者相同突变的转基因小鼠，评估亨廷顿病对运动皮层中不同类型脑细胞的影响。借助先进成像技术，研究人员可在疾病进展过程中追踪这些皮层神经元的活动。
研究人员发现，该病会扰乱不同细胞类型的活动平衡，包括皮层抑制性神经元。
“亨廷顿病研究中皮层抑制性细胞此前很少受到关注，因为长期以来人们认为这类细胞不会发生神经退行性变，”原就职于马克斯·普朗克生物智能研究所、现任职于德国维尔茨堡大学的Irina Dudanova博士表示，“令人意外的是，我们检测到这类细胞的活动发生了显著变化，部分细胞类型过度活跃，而另一部分几乎处于静息状态。”
图注：亨廷顿病模型小鼠脑内不同类型神经元的活动存在失衡。该图展示了行为学记录中抑制性血管活性肠肽（vasoactive intestinal peptide, VIP）神经元（左）与兴奋性神经元（右）的示例视野。图像上方展示了每种神经元中单个选定神经元的活动轨迹。[加州大学圣迭戈分校Komiyama实验室，Sonja Blumenstock]
其中，一类被称为VIP神经元的抑制性神经元活动显著降低。VIP神经元的活性对正常学习至关重要，这类细胞可在学习过程中介导脑环路的适应与优化。
研究人员推测，VIP神经元活性降低可能会损害脑的正常功能与学习能力。他们尝试激活这类细胞，重启支持学习的脑状态。研究人员利用光遗传学技术刺激VIP神经元验证了这一猜想。
“通过激活VIP抑制性细胞，我们逐步恢复了更接近正常的神经元活动模式，更重要的是，我们还观察到小鼠的运动任务学习能力得到了改善。”加州大学圣迭戈分校助理项目科学家Sonja Blumenstock博士表示。
研究结果证实，VIP神经元是亨廷顿病的关键易损靶点，同时也是极具潜力的治疗靶点。关于该效应的作用机制，结果提示调控VIP神经元打开了介导学习相关脑可塑性的“闸门”。
“这种干预措施恢复了脑内更接近正常的活动模式，改善了患病小鼠的运动能力，”Komiyama教授表示，“重要的是，刺激结束后这种改善效应可维持数天，提示该治疗触发了脑环路的持久有益改变，而非仅产生临时效应。”
该研究为后续靶向调控人脑功能、促进脑修复的研究指明了重要方向。Komiyama教授设想未来科学家可通过新方法经颅无创激活脑内目标神经元。
“我们的研究表明，尽管存在遗传缺陷，对脑环路进行精准干预可显著改善运动症状，”Dudanova博士表示，“如果我们明确了需要靶向的细胞，就可以重调脑的异常活动模式，这为未来的治疗方案提供了希望。”
该研究还表明，纠正特定脑环路失衡可在高度复杂的神经退行性疾病中恢复功能，该策略在其他疾病中也具备相似应用潜力。
“我们找到了一种让患病脑更好地学习的方法，”Komiyama教授表示，“该方法可改善患病小鼠的行为表现，我们希望类似的策略能够帮助存在学习能力损伤的患者。”
专业注释
① 光遗传学：通过光信号精准调控特定神经元活性的生物技术
② VIP神经元：表达血管活性肠肽的皮层抑制性中间神经元
③ 脑可塑性：脑环路随刺激发生结构与功能适应性改变的特性