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得克萨斯大学MD安德森癌症中心研究人员开展的一项临床前研究结果显示，名为NTX-301的在研表观遗传疗法可通过激活Hippo通路（一种与肿瘤发生、耐药相关的抑癌通路），在耐药急性髓系白血病（AML，acute myeloid leukemia）中仍发挥抗肿瘤活性。
在临床前模型中，新一代去甲基化药物（HMA，hypomethylating agent）NTX-301的疗效优于标准去甲基化药物治疗，且在耐药及TP53突变型AML中仍保留抗白血病活性。研究团队还发现，该疗法通过靶向表观遗传修饰激活Hippo通路，揭示了一种此前未被发现的、可介导其抗白血病效应的作用机制。
得克萨斯大学MD安德森癌症中心医学教授、研究共同负责人Michael Andreeff医学博士/哲学博士表示：“白血病细胞适应性极强，通常会在治疗后找到新的存活通路。本研究结果表明，NTX-301可同时破坏多条存活通路，同时重启正常情况下抑制细胞生长的通路，这种双重效应可以解释为何NTX-301对部分最难治的耐药AML亚型仍有活性。”
该研究结果为一线治疗后复发的患者，包括携带TP53突变（最高危AML亚型之一）的患者，提供了一种潜在的治疗新策略。Andreeff与白血病教授、研究共同负责人Bing Z. Carter博士及其合作者的相关研究成果发表于《临床癌症研究》（Clinical Cancer Research），论文题为《新型去甲基化药物NTX-301重编程表观遗传及Hippo信号通路，在维奈克拉耐药及TP53突变型AML中具有临床前活性》。
作者在论文中指出，第一代去甲基化药物包括阿扎胞苷（5-AZA）和地西他滨（DAC），目前是AML及骨髓增生异常综合征（MDS）患者的标准临床治疗方案。去甲基化药物联合BCL-2抑制剂维奈克拉（venetoclax, VEN）进一步改善了患者的预后。
研究者表示：“去甲基化药物与BCL-2抑制剂维奈克拉的联合治疗方案已成为AML患者的一线疗法，应答率较高。”然而，尽管该联合方案初始疗效优异，但耐药及复发仍十分常见。
这一挑战在携带TP53基因突变的AML患者中尤为突出，正常情况下TP53基因可辅助细胞响应损伤、抑制不受控的细胞生长。当该基因发生突变时，白血病细胞会对治疗产生耐药性，更难被清除。研究者补充道：“大多数患者最终会复发，尤其是携带TP53突变的患者。”
研究者指出，学界一直在努力开发疗效更优的新一代去甲基化药物，NTX-301正是这类新一代去甲基化药物。但他们也提到：“此前NTX-301在白血病中的临床前研究主要在细胞系和异种移植模型中开展，尚未评估其在耐药场景下的活性。”目前口服NTX-301用于AML和MDS患者的I期临床试验（NCT04167917）已完成，但研究结果尚未公布。
在本次公布的临床前研究中，研究者在多个耐药AML临床前模型中评估了NTX-301的疗效，包括携带获得性耐药的AML患者来源异种移植（PDX，patient-derived xenograft）模型。结果显示，与常用去甲基化药物阿扎胞苷（AZA）相比，NTX-301治疗始终可更高效地降低白血病细胞的存活率。
重要的是，NTX-301对已对去甲基化治疗和维奈克拉均产生耐药性的白血病细胞仍有活性，且在TP53突变型AML模型中显示出抗白血病活性。在耐药白血病样本中联合使用NTX-301与维奈克拉时，其抗白血病效应强于两种药物单药治疗。该联合方案不仅对白血病母细胞有效，还可作用于白血病干细胞和祖细胞——这类细胞被认为是疾病持续存在和复发的根源。
研究者总结道：“治疗层面，NTX-301在不同遗传背景的AML细胞中的活性均优于5-AZA；在体外及异种移植模型体内，对获得性HMA或VEN耐药、高表达VEN耐药因子MCL-1或BCL-2A1的AML细胞，以及携带TP53缺失/突变的同基因AML细胞均有活性；在体外及VEN/DAC耐药的PDX模型体内，对VEN方案治疗耐药/复发、携带TP53突变患者的白血病母细胞和干/祖细胞均有活性，且可增强VEN的抗肿瘤效应。”
为明确NTX-301疗效优于现有药物的原因，研究者分析了DNA甲基化的变化——DNA甲基化是一种可在不改变底层遗传密码的前提下调控基因开关的表观遗传修饰。与现有广谱影响DNA甲基化的去甲基化药物不同，NTX-301可更选择性地靶向调控一系列基因和通路，包括作为天然细胞生长调节因子的Hippo通路。
NTX-301可提高Hippo通路关键基因的活性，同时降低Yes相关蛋白（YAP，一种与肿瘤细胞存活、治疗耐药和干性密切相关的蛋白）的活性。这些结果表明，Hippo通路重激活可能是该疗法在耐药白血病模型中仍有效的重要原因，也为克服AML治疗耐药提供了新策略。研究团队总结道：“综上，我们的数据显示，与现有去甲基化药物相比，NTX-301的抗白血病活性更强，且在VEN耐药、TP53突变型AML及AML干/祖细胞中与VEN具有协同效应。”
目前仍需开展进一步研究确认这些结果是否可在患者中复现，并明确最能从该疗法中获益的人群。研究结果提示，复发AML、维奈克拉耐药及携带TP53突变的患者是未来临床评估的重点人群。研究者指出：“综上，本研究识别出的大量NTX-301靶点、其全新的作用机制，以及相较于5-AZA对VEN耐药及TP53突变型AML更优异的活性，均支持后续开展临床开发。鉴于其在TP53突变型AML中优异的临床前数据，以及该领域未被满足的临床需求，TP53突变人群应作为下一阶段临床试验的首要目标人群。”
Carter表示：“本研究的一个令人振奋的点在于，它既识别了潜在的治疗机会，也为其疗效机制提供了生物学解释。本研究结果为后续临床开发提供了理论依据，同时提示靶向Hippo信号通路或可助力解决AML治疗耐药问题。”
专业注释
- Hippo通路：高度保守的抑癌信号通路，调控细胞增殖与凋亡
- 去甲基化药物：表观遗传调控药物，可逆转抑癌基因的甲基化沉默
- PDX模型：将患者肿瘤组织移植到免疫缺陷小鼠构建的临床前模型
- YAP：Hippo通路下游效应分子，异常激活可促进肿瘤发生及耐药