图注：用于评估光开关药物给药前后失明斑马鱼幼体视敏度的视动反应（OKR）测量系统。[加泰罗尼亚生物工程研究所（IBEC）]
由加泰罗尼亚生物工程研究所（IBEC）科学家牵头的研究联盟开发了一系列光激活小分子药物，临床前试验证实该类药物可恢复失明小鼠的视力。该研究团队采用光药理学（利用光照可逆调控药物活性的新兴技术）技术方案，可通过光照可逆调控药物活性。
这类新开发的化合物命名为prosthe6，可模拟感光细胞的光感受功能——年龄相关性黄斑变性（AMD）、视网膜色素变性（RP）等致盲性疾病中，感光细胞会发生进行性退化。
prosthe6化合物靶向作用于ON型双极神经元，试验证实其可成功恢复失明斑马鱼幼体的扫视眼动（视动反射，视敏度评估常用的客观神经反射指标），斑马鱼是视敏度研究中广泛使用的模式生物。更值得关注的是，研究者在年龄相关性黄斑变性、视网膜色素变性小鼠模型中，观察到动物的先天避光行为得到恢复。
试验结果显示，prosthe6化合物可通过眼内注射或滴眼液形式给药。动物研究中，这类光开关分子的初步安全性结果良好，有望开发为退行性视网膜疾病患者的视力恢复候选药物，无需进行基因操作或植入装置。重要的是，这类化合物设计为可在正常光照条件下发挥作用，无需像光遗传学技术一样使用增强光照设备：它们是小分子水溶性物质，可响应普通可见光或白光（如室内照明、日光），无需强光源或特殊光源。
“这类分子无法治愈失明，因为它们并未解决感光细胞退化的病因”，该研究的共同牵头人、IBEC的ICREA研究教授、纳米探针与纳米开关课题组负责人、CIBER-BBN成员Pau Gorostiza博士表示，“但它们在视力恢复方面效果显著，且给药方式非常简便，有望具备良好的患者依从性。”
巴塞罗那大学前博士生、现IBEC Gorostiza课题组博士后研究员Rosalba Sortino补充道：“我们的目标是采用与健康视网膜工作机制尽可能接近的分子通路恢复视力……我们并非绕过视网膜处理通路，而是旨在视网膜环路中与丢失的感光细胞同一层级重新激活该通路。”
Sortino是该团队发表在《美国化学会志》上的论文的共同第一作者，论文题为《环境白光下光开关小分子恢复扫视眼动与视觉引导行为》。
年龄相关性黄斑变性、视网膜色素变性等疾病全球累及2亿人群，是视力损伤与失明的首要病因。除了对个人生活质量与自理能力造成影响外，视力损失每年带来的医疗成本与生产力损失合计全球经济负担超过4000亿美元。
图注：研究员Rosalba Sortino（左）与Joaquin Martinez Tambella（右）在加泰罗尼亚生物工程研究所（IBEC）实验室开展工作。Sortino是IBEC纳米探针与纳米开关课题组博士后研究员、本研究共同第一作者；Martinez是IBEC纳米探针与纳米开关课题组博士生、本研究共同第一作者。[加泰罗尼亚生物工程研究所（IBEC）]
在上述多数疾病中，作为视网膜光感受器的感光细胞（PhR）会进行性退化死亡。尽管下游的视网膜神经元环路大部分仍保持结构完整、具备功能活性，但无法接收光信号，也就无法将视觉处理信号传导至大脑。这一病理特征推动了大量恢复眼部光敏感性的治疗方案研究，现有策略包括仅对极小部分携带特定突变患者有效的基因治疗，以及有创、昂贵且需要大量训练才能有效使用的电子视网膜假体。
近年来光遗传学与光响应药物已进入临床测试阶段，其中光响应药物的安全性结果令人鼓舞。“光药理学可开发光开关小分子，通过赋予视网膜内层残留神经元广泛表达的离子通道光敏感性，来恢复视力损伤，目前相关首个人体临床试验正在开展中”，研究团队指出。但在环境光照水平下实现高质量视力恢复仍是目前的主要挑战。
IBEC牵头的研究联盟现已开发出一类新型光开关小分子药物，可在失明动物模型中恢复关键视觉功能。该团队基于光药理学的技术方案是通过添加光激活分子开关修饰药物的化学结构，实现光照对药物药理活性的调控。“与（光）基因操作、手术植入的电子视网膜假体不同，药物治疗无创、完全可逆，且可在新药获批后升级治疗方案”，作者指出，“药物是患者、临床医生与公共卫生系统的首选治疗形式，相较于其他方案，药物的开发与生产成本更低，且可通过常规监管流程与临床试验评估。”
本研究基于十余年的研究积累，合作团队包括阿尔卡拉大学（UAH）Pedro de la Villa牵头的课题组，以及加泰罗尼亚高级化学研究所（IQAC-CSIC）、巴塞罗那大学（UB）、拉蒙-卡哈尔健康研究所（IRYCIS）、巴塞罗那自治大学（UAB）、Eduard Soler基金会的研究者。
图注：研究员Joaquin Martinez Tambella在加泰罗尼亚生物工程研究所（IBEC）实验室开展工作。Martinez是IBEC纳米探针与纳米开关课题组博士生、本研究共同第一作者。[加泰罗尼亚生物工程研究所（IBEC）]
prosthe6化合物通过作用于视网膜中的ON型双极细胞发挥功能，正常生理状态下ON型双极细胞接收来自感光细胞的信号。“健康视觉通路中，ON型双极细胞在将光存在的信息传递至其他视觉环路组分的过程中发挥核心作用”，研究共同牵头人de la Villa解释道，“在退行性眼部疾病中，尽管感光细胞丢失，大部分下游环路仍保持完整但处于失活状态，这为治疗提供了重要切入点。”
通过靶向作用于视网膜保留结构中的代谢型谷氨酸6受体（mGlu6）（ON型双极细胞特异性表达的膜受体），prosthe6化合物可替代丢失的感光细胞发挥功能。“我们靶向的代谢型谷氨酸6受体仅在ON型双极细胞（OBC）中表达，且定位于感光细胞的突触后膜，因此占据了驱动生理性视觉环路的理想位置”，研究者解释道。当光线进入眼内时，该类分子会发生构象改变，以与天然视觉高度相似的方式触发视网膜内的信号传导。通过这种机制，这类药物可有效发挥“分子假体”的作用，无需植入物或基因修饰即可帮助眼部重新处理光信号。
健康小鼠天然偏好待在黑暗环境中，会本能躲避明亮区域，该行为完全依赖功能性视觉系统。而失明小鼠会丧失这一偏好，由于无法感知光线，它们会无差别在明暗区域之间活动。研究团队证实，经prosthe6治疗后，失明小鼠再次表现出明显的自发黑暗偏好，说明它们可以感知光线并利用该信息指导行为。
这种恢复无需任何训练，且可在与室内或阴天光照相当的光强下实现，说明该治疗方案可恢复功能性光感知，驱动天然的视觉引导行为。
两种先导化合物prosthe6-12与prosthe6-15的结果尤为理想。不仅眼内注射给药后可观察到行为恢复，以滴眼液形式局部给药后也可实现同等效果。“至少有两种化合物（prosthe6-12与prosthe6-15）未观察到不良反应，且局部给药即可恢复视力——相较于神经系统药物的全身给药途径，局部给药的临床总体成功率更高，患者依从性也更好”，研究者指出。
prosthe6技术已获得专利保护，研究者目前正在评估其安全性与制剂方案，以延长视力恢复的持续时间。该团队正与筹建中的衍生公司Eyelumina合作，募集资金支持转化开发与后续临床试验。
“将该技术转化为治疗方案是一个漫长且费力的过程”，Gorostiza表示，“但研究结果显示，我们完全有可能通过药物无创、可逆地恢复高质量视力，且其作用机制不依赖于特定的视网膜疾病或基因突变，可覆盖绝大多数患者。”
若在人体中验证成功，这种基于药物的方案将为现有视力恢复技术提供一种可及性更高、成本更低的替代选择，尤其适用于目前无有效治疗方案的晚期视网膜退行性变患者。
研究团队在论文中进一步指出：“从基础研究角度来看，prosthe6为眼科学提供了在体外与在体水平研究mGlu6受体与视网膜环路病理生理机制的新工具，也为别构调节剂的药物化学研究提供了新方向。此外，该研究证实了上游靶向光药理学可输出接近天然生理的信号，充分利用视网膜环路实现高质量视力恢复。”