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全球约有300万人受慢性胰腺炎困扰，目前该病尚无治愈手段。在发表于《细胞·干细胞》（Cell Stem Cell）、题为《患者来源类器官揭示慢性胰腺炎的导管功能障碍及CFTR调节剂应答特征》的研究中，索尔克研究所的研究人员开发了一套类器官平台，用于阐明慢性胰腺炎的发病机制并筛选潜在治疗策略。
研究团队利用自发性慢性胰腺炎患者的样本构建了37株类器官，这些类器官均表现出囊性纤维化跨膜传导调节蛋白（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR）功能异常，该蛋白也被确定为慢性胰腺炎的治疗靶点。
“尽管慢性胰腺炎患者的临床诊断一致，但疾病的潜在分子驱动因素存在极高异质性，这也大幅提升了治疗难度”，该研究通讯作者、索尔克研究所助理教授Dannielle Engle博士表示，“我们的工作建立了可保留患者特异性疾病生物学特征的实验模型，突破了领域内的核心壁垒，可用于开发个体化治疗方案。”
过去十年间，类器官已成为填补细胞水平研究与人体研究鸿沟的常用工具。每株类器官通常由患者的干细胞或祖细胞构建而成，Engle实验室利用供体胰腺组织构建了胰腺微型模型，基于患者个体化类器官模型获得的研究结果可有效提升治疗精准度。
“通过直接构建患者来源类器官，我们保留了胰腺导管细胞的关键生物学特征，可用于探究每例患者体内激活的特异性疾病机制”，Engle实验室博士后研究员、该研究第一作者Victoria Osorio-Vasquez博士表示。
研究人员分析了每株类器官的分子特征，将慢性胰腺炎划分为3种亚型，这种基于生物学特征的患者分层可指导临床优化治疗方案。研究结果显示，约半数类器官存在CFTR功能障碍。
“CFTR功能障碍并非仅存在于携带遗传性CFTR突变的患者中，这提示仅依靠基因检测会遗漏部分可获益人群，功能检测可挖掘更多治疗机会”，Osorio-Vasquez表示。
现有CFTR调节剂疗法已获批用于治疗囊性纤维化患者，本研究结果提示这类疗法也可使胰腺疾病患者获益。研究人员测试了已上市的CFTR调节剂，发现在有应答的胰腺类器官中，这类疗法可稳定或恢复CFTR功能，并下调炎症信号通路活性。
该平台还在部分慢性胰腺炎类器官中发现了罕见的KRAS与TP53基因突变，为后续利用该系统研究疾病演进、胰腺癌发病风险，以及挖掘慢性炎症与胰腺癌交界领域的生物标志物提供了支撑。
“这类类器官首次为我们提供了在人源细胞中研究慢性胰腺炎发病机制的工具”，Engle表示，“我们的平台为慢性胰腺炎的研究及最终临床治疗提供了更具个体化的路径，同时也为其他炎症性疾病的类器官研究平台开发开辟了道路。”
【专业注释】
1. 患者来源类器官：利用患者原代细胞构建的三维微型器官模型
2. CFTR：调控上皮细胞离子转运的关键跨膜蛋白
3. CFTR调节剂：靶向调控CFTR功能的临床治疗药物