图片来源：rightdx/ iStock / Getty Images Plus
转移仍是肿瘤最难解析的生物学进程之一：肿瘤细胞需脱离原发灶、在循环系统中存活、进入远端器官，随后或被清除、或持续潜伏、或最终生长为临床可检测的病灶。一项基于小鼠模型和人类样本的时空研究鉴定出了瞬时存在的肿瘤细胞状态与免疫微环境状态，或可为干预转移定植提供时间窗口。
发表于《科学》（Science）的一项新研究对肝癌的转移进程开展了高分辨率解析，提示转移定植是通过播散肿瘤细胞（disseminated tumor cells, DTCs）及其周围免疫微环境的有序变化逐步发生的。
在这篇题为《时空多组学揭示转移定植过程中的肿瘤生态系统动态》的研究中，复旦大学附属中山医院孙云帆教授团队将时空多组学技术应用于实验性肝细胞癌小鼠模型及人类转移灶样本，旨在解析播散肿瘤细胞（DTCs）如何在肺定植的最早期存活、并后续进展为转移性生长的完整过程。
研究团队整合了小鼠模型肺定植9个连续阶段的高分辨率空间转录组学、单细胞RNA测序、染色质开放性分析数据，构建的动态图谱追踪了肝癌细胞从首次进入肺部到后续转移进展的全程，同时绘制了邻近免疫细胞的动态变化。
分析结果显示，早期转移种植并非简单的随机存活事件。“在以中性粒细胞、自然杀伤（NK）细胞为主的固有免疫大规模清除作用后，极少数DTC亚群通过进入瞬时的静息Phgdh高表达状态存活下来”，作者在文中写道。这类细胞位于免疫细胞匮乏的微环境中，使其能够在脆弱的早期时间窗内逃避免疫清除。
注：Phgdh为编码磷酸甘油酸脱氢酶的基因
机制层面，作者发现该状态与代谢重编程及表观遗传重编程相关。存活DTC附近富集的2型肺泡细胞可促进Phgdh高表达表型的形成。PHGDH活性升高会驱动一碳代谢，提升S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosylmethionine, SAM）水平，该变化与H3K27me3介导的促炎趋化因子基因沉默相关，这些基因包括Ccl2和Cxcl10，其正常表达可招募免疫细胞进入该微环境。
注：H3K27me3为经典转录抑制型表观遗传修饰
研究显示，通过遗传学或药理学手段干扰该调控轴可恢复趋化因子表达、增强免疫监视作用，并降低模型中的转移性生长水平。谱系示踪实验进一步提示，多数大转移灶均起源于曾经历过瞬时Phgdh高表达状态的DTC。
研究人员还发现了转移快速扩增前的第二个微环境重塑阶段。在此阶段，Cx3cr1高表达间质巨噬细胞在DTC微环境中聚集。作者在研究中指出：“这类巨噬细胞可招募免疫抑制细胞（调节性T细胞、中性粒细胞、肺泡巨噬细胞），并通过IGF1-IGF1R轴提供生长信号，触发DTC从静息状态转向快速增殖。”小鼠实验显示，清除这类巨噬细胞可降低转移负荷。
注：IGF1-IGF1R为调控细胞增殖的经典信号轴
综上，研究结果表明转移定植是一个受肿瘤细胞与其局部微环境互作调控的、具有时间顺序的进程：首先，罕见的肿瘤细胞状态帮助肿瘤实现早期免疫逃逸；随后，巨噬细胞驱动的微环境重塑将静息型微环境转变为支持转移生长的微环境。
尽管该研究目前仍主要处于临床前阶段，作者指出这些瞬时存在的状态或是靶向微转移治疗的潜在脆弱位点。该研究明确了早期DTC逃避免疫攻击的时间与机制，不仅为针对已形成转移灶的干预策略、也为靶向转移定植最早期阶段的疗法开发提供了理论框架。