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科学家近日揭示了衰老细胞触发多种衰老相关疾病伴随的慢性炎症的核心机制，该研究结果阐明了功能失调的线粒体如何与细胞表观遗传调控元件协同作用，启动炎症相关基因的表达。相关研究成果已发表于《自然》（Nature）期刊，论文题为《线粒体代谢与表观遗传串扰驱动衰老相关分泌表型（SASP）》。
现有研究表明，衰老细胞会随年龄增长在体内不断累积，这类细胞虽丧失分裂能力，但仍保持代谢活性。随着衰老细胞的累积，其会释放一组炎症分子集合，即衰老相关分泌表型（senescence-associated secretory phenotype, SASP）。目前普遍认为，SASP介导的炎症是导致衰弱、心血管疾病、癌症、神经退行性病变及其他衰老相关疾病的重要因素。
与其他靶向清除衰老细胞的研究策略不同，本研究团队将研究重点聚焦于抑制上述炎症反应。
本研究由梅奥诊所（Mayo Clinic）、桑福德·伯纳姆·普雷比斯医学发现研究所（Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute）及其他合作机构的研究团队共同完成。研究建立于梅奥诊所研究员、本论文通讯作者若昂·帕索斯（João Passos）博士团队的前期研究成果之上：帕索斯实验室此前已证实，受损线粒体会向胞质渗漏线粒体DNA和RNA，激活免疫通路进而触发炎症。而本次发表于《自然》的研究则发现了第二条独立的、同样在炎症触发中发挥核心作用的通路。
本论文第一作者、梅奥诊所研究员伊莲·马蒂尼（Helene Martini）药学博士、哲学博士表示：“我们发现仅靠炎症信号不足以启动炎症反应，细胞还需要来自线粒体的代谢信号，来调控炎症基因的启动模式。”
具体而言，研究人员发现衰老细胞中乙酰辅酶A（acetyl-CoA）的合成水平显著升高。乙酰辅酶A可由体内多种代谢途径生成，但本研究数据显示“在衰老细胞中，线粒体是提供染色质修饰所需乙酰辅酶A的主要来源”。乙酰辅酶A释放后可介导表观遗传修饰，提高炎症基因的可及性，进而促进其表达。马蒂尼指出：“本质上，我们发现功能失调的线粒体可以通过调控炎症基因启动的表观遗传开关，来促进炎症反应。”
除此之外，研究团队还发现了一个极具应用潜力的治疗靶点：抑制线粒体柠檬酸转运体SLC25A1可减少乙酰辅酶A的供应，进而“降低SASP编码基因位点的组蛋白乙酰化水平”。换言之，即便初始免疫信号仍存在，该操作也能抑制炎症基因的激活。研究人员在论文中写道：“以上研究结果表明，抑制SLC25A1可作为一种新型治疗策略，通过调控代谢-表观遗传偶联过程，降低衰老细胞的炎症因子释放。从更广泛的层面来看，靶向染色质调控的代谢输入通路，有望成为缓解衰老相关炎症及功能衰退的可行干预方案。”
专业注释
- 衰老相关分泌表型（SASP）：衰老细胞释放的炎性分子集合
- 组蛋白乙酰化：调控基因转录的常见表观遗传修饰