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范德堡医学中心（Vanderbilt Health）与转化基因组学研究所（TGen）的研究团队采用基于图像的空间转录组学技术，解析了心脏移植排斥反应涉及的细胞程序，研究团队表示该分析可优化移植排斥的诊断、预测治疗应答，并对移植术后长期风险进行分层。
这项题为《空间转录组学揭示人类心脏同种异体移植物排斥的动态细胞程序》的研究近期发表于《自然·心血管研究》（Nature Cardiovascular Research）。研究中，研究者对62名成年及儿童心脏移植受者的纵向心内膜心肌活检样本开展了基于图像的空间转录组学分析，这些样本采集于经组织学确诊的排斥反应发生期间及发生后。
同种异体移植物排斥仍是实体器官移植术后的主要挑战，约40%的受者在移植术后1年内会发生排斥反应，可导致远期移植物失功及受者死亡。心脏移植临床实践中，医生常规采用心内膜心肌活检监测排斥反应，当前诊断方法高度依赖组织学评估。然而组织学结果并不总能反映患者的临床病程：作者在文中指出，“同一组织学排斥分级的患者临床表现差异极大”，且“抗排斥治疗的应答存在异质性，部分患者完全无应答”。
共同通讯作者、范德堡医学中心心血管医学Gottlieb C. Friesinger II冠名教授、内科学教授Ravi Shah医学博士表示：“我们观察到组织学排斥分级存在显著变异性，这会影响免疫抑制治疗的精准性，可能导致免疫抑制过度或不足，进而引发不良临床结局。我们直接分析了心脏移植术后排斥反应发生期间及抗排斥治疗过程中组织的分子表型，以阐明这种异质性的机制。”
研究者分析了同一患者在急性排斥反应发生期间、接受不同免疫调节治疗后采集的纵向活检样本。利用空间转录组学技术，他们以亚细胞分辨率绘制了组织结构全域的基因表达图谱，共鉴定出28种在不同排斥类型中存在差异的细胞类型，包括免疫细胞和实质细胞。研究团队发现，不同严重程度的排斥反应的转录组状态存在广泛重叠，同时同一排斥分级内部也存在显著的分子异质性——这种变异性仅通过组织学评估无法识别。
基线排斥活检样本的特征在免疫增强调节治疗应答者和无应答者之间也存在差异。作者在论文中指出，无应答者表现出“基线T细胞过度活化及组织重塑相关基因上调”，提示分子谱分析未来可用于区分可能从标准治疗方案中获益的患者，以及需要接受更强效或替代治疗方案的患者。
该分析还将细胞特异性基因表达模式与心脏同种异体移植物血管病（CAV）相关联，后者是一种慢性排斥反应，是限制心脏移植术后长期生存的主要因素。共同通讯作者、TGen科学发展副总裁、教授Nicholas Banovich博士表示：“这种分子异质性可以解释为什么同一组织学排斥分级的患者临床表现差异巨大，从完全无症状到心源性休克均有可能。我们预期，通过我们这类技术产生的数据将为早期生物标志物开发和药物研发提供依据，有效延长移植器官的存活时间。”
综上，研究结果表明，空间转录组学可为常规活检判读提供具有临床价值的分子背景信息，帮助研究者更精准地对排斥反应进行亚型分型、预测治疗应答，并识别出存在心脏同种异体移植物血管病等远期并发症风险的患者。