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多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids, PUFAs），尤其是部分ω类多不饱和脂肪酸，因具有诸多健康获益受到广泛公认，但其在癌细胞生物学及肿瘤免疫中的作用尚未明确。耶鲁大学医学院研究人员的一项临床前研究结果显示，部分ω脂肪酸可通过低密度脂蛋白受体相关蛋白5（low density lipoprotein receptor related protein 5, LRP5）发挥作用，抑制自然杀伤（natural killer, NK）细胞的杀肿瘤能力。
该研究发表于《科学·信号传导》（Science Signaling），题为《LRP5介导的多不饱和脂肪酸转运是自然杀伤细胞的免疫检查点》，第一作者栾毅（Yi Luan）博士及其团队指出：“鉴于多不饱和脂肪酸作为有益膳食补充剂被广泛推广，公众有必要进一步了解其潜在的非预期效应。”作者呼吁开展进一步研究，探索不同生理病理背景下LRP5表达的调控机制，认为该研究方向有望挖掘潜在治疗靶点。
研究人员指出，多不饱和脂肪酸是一类碳氢链上存在多个双键的必需脂质分子，主要分为两大类：ω-3（n-3）多不饱和脂肪酸和ω-6（n-6）多不饱和脂肪酸，大多存在于鱼类、坚果及植物油中。这类物质在机体内承担多种必需生理功能，包括维持细胞膜流动性、支持细胞内信号传导。研究团队解释称：“多不饱和脂肪酸的摄取及胞内分布依赖脂质转运体，这类转运体可保障多不饱和脂肪酸参与代谢及信号传导功能的可用性。”
多不饱和脂肪酸尤其是ω-3类，因多种健康获益及抗炎特性被广泛宣传。然而，多不饱和脂肪酸在肿瘤生物学中的作用比普遍认知的更为复杂：部分研究显示，这类物质可同时影响肿瘤细胞及NK细胞等抗肿瘤免疫细胞的生物学功能。研究团队提到，已有研究证实ω-3多不饱和脂肪酸具有抑制肿瘤进展的作用。他们表示：“除对肿瘤细胞的直接作用外，多不饱和脂肪酸还可调控肿瘤微环境中的免疫细胞功能，进一步凸显了其在肿瘤发生发展中作用的复杂性。但目前这类物质对NK细胞生物学功能的特异性影响仍知之甚少。”
在这项最新报道的研究中，栾毅团队探究了多不饱和脂肪酸对NK细胞生物学功能的调控作用，NK细胞是机体免疫监视的核心效应细胞。研究人员敲除了作为多不饱和脂肪酸进入NK细胞通道的LRP5受体，发现该操作可降低NK细胞对多不饱和脂肪酸的摄取；且LRP5缺失可增强NK细胞清除结肠癌细胞的能力，减缓荷瘤小鼠的肿瘤生长速度。
给野生型小鼠饲喂不含多不饱和脂肪酸的饲料，同样可抑制肿瘤生长。后续机制研究显示，多不饱和脂肪酸通过抑制mTORC1信号通路及糖酵解代谢限制NK细胞功能。研究人员指出：“机制层面，LRP5介导的多不饱和脂肪酸转运可抑制NK细胞内的mTORC1信号及糖酵解过程，而该代谢通路是NK细胞细胞毒活性的必需通路。因此，本研究发现LRP5是一个全新的免疫检查点，可通过依赖多不饱和脂肪酸转运的mTORC1信号抑制机制限制NK细胞活性。”他们建议，后续研究应进一步探索不同背景下LRP5表达的调控机制，“有望挖掘新的治疗机遇”。
专业注释
- 自然杀伤（NK）细胞：固有免疫核心效应细胞，可直接杀伤肿瘤及病毒感染细胞
- LRP5：低密度脂蛋白受体相关蛋白5，介导多不饱和脂肪酸跨膜转运
- mTORC1信号通路：调控细胞代谢、增殖及效应功能的核心信号节点