嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T-cell, CAR-T）疗法等免疫疗法在肿瘤领域已广为人知，但其也可用于治疗自身免疫病。近期，柏林夏里特医学院（Charité—Universitätsmedizin Berlin）为6名重度类风湿关节炎（rheumatoid arthritis, RA）患者实施了该治疗。这项全球首个临床试验的结果显示，所有受试者的疾病活动度均大幅下降；至观察期结束时，3名患者已无需服用任何RA相关治疗药物。
该研究成果发表于《自然·医学》（Nature Medicine），论文题为《CD19 CAR-T细胞治疗难治性血清阳性类风湿关节炎：一项1期临床试验》。
RA是一种慢性疾病，以反复出现的炎症和关节肿胀为特征，随疾病进展可导致关节损伤。患者需终身用药，包括抗炎药物及免疫抑制药物。难治性RA可引发持续性疼痛、活动受限，严重影响生活质量。
CAR-T细胞可靶向介导疾病迁延不愈的B细胞，重置病理性B细胞记忆，实现B细胞系统的功能重启。
COMPARE研究是全球首个评估自体全人源CD19 CAR-T产品米伏卡布他赛（mivocabtagene autoleucel, miv-cel）治疗RA的安全性与有效性的临床试验。夏里特医学院的研究团队招募了6名病情极重度的患者，包括3名女性和3名男性，年龄31~69岁，这些患者在入组前10年间最多接受过8种靶向或生物制剂治疗，均未获得充分疗效。
所有入组患者均为治疗难治性、抗瓜氨酸化蛋白抗体（anti-citrullinated protein antibody, ACPA）阳性RA患者，在停用所有改善病情抗风湿药、接受标准淋巴清除预处理后，输注单剂miv-cel，后续随访36~52周。
研究人员认为研究结果极具前景：“6名患者的疾病活动度均显著下降。在最长1年的随访期内，3名患者实现持续缓解，无需服用任何RA治疗药物。”夏里特医学院与莱布尼茨研究所下属德国风湿病研究中心（DRFZ）联合临床风湿病研究组负责人Gerhard Krönke医学博士表示，“这些患者此前接受的所有标准治疗均无法充分缓解症状，因此该结果尤为值得关注。”
作者指出，研究的主要终点为“治疗后前4周内细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome, CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS）的发生率与严重程度，以及不良事件发生情况”。次要终点及探索性终点评估临床疗效，以及细胞免疫与体液免疫应答水平。
此外，研究团队发现RA特征性自身抗体的水平出现大幅下降。
对于治疗应答不佳的特定RA患者，未来有望通过靶向重置病理性免疫记忆，终止持续性炎症，而非依赖药物持续抑制免疫。
不过，针对自身免疫病尤其是RA的CAR-T疗法目前仍处于试验阶段，尚无该疗法的长期应用经验。此外，本试验中不同患者对疗法的应答存在差异：部分患者未实现完全应答，1例患者在最初的无药缓解期后出现疾病复发。与之相对，研究人员认为目前获得的安全性数据较为可观。
“受试者输注CD19 CAR-T细胞后，我们观察到所有受试者仅出现一过性、轻中度细胞因子释放综合征，易于控制。未出现严重神经并发症或其他严重不良事件，感染事件罕见。”夏里特医学院血液学、肿瘤学与肿瘤免疫学系血液学早期临床试验单元医疗负责人Marie Luise Hütter-Krönke医学博士解释道。
研究的第二阶段将额外纳入10名患者，研究团队将比较这种新疗法与一种已获批上市、同样靶向B细胞的RA治疗药物的疗效，旨在明确CAR-T细胞是否具有更强、更持久的疗效，以及是否确实能够重置免疫记忆。如果该新疗法的效果在本研究及其他更大规模试验中得到验证，最终有望成为生活受到严重影响、目前无合适治疗方案的患者的替代选择。
专业注释
- [ACPA] 类风湿关节炎核心诊断与病情评估标志物
- [淋巴清除预处理] CAR-T治疗前常规操作，降低免疫排斥风险