图片来源：Yuichiro Chino/盖蒂图片社
即便到现在，科学家仍在厘清SARS-CoV-2（严重急性呼吸综合征冠状病毒2）造成肺部长期损伤的机制。重症COVID-19（新型冠状病毒感染）的发病机制并非仅为气道细胞感染那么简单。在病情最重的患者体内，病毒可诱发破坏性炎症环路：本应发挥抗感染作用的免疫细胞反而成为致病的诱因。
格莱斯顿研究所与加州大学旧金山分校（UCSF）研究人员开展的一项新研究发现，病毒蛋白ORF8[1]是上述过程的关键驱动因素。相关论文题为《分泌型ORF8重编程巨噬细胞以增强SARS-CoV-2对肺上皮细胞的感染》，已发表于《科学·进展》（Science Advances）。
这项工作基于格莱斯顿研究所与UCSF科学家的前期研究基础：此前团队绘制了SARS-CoV-2蛋白与人类蛋白的相互作用图谱，旨在寻找可作为药物靶点的病毒脆弱位点。ORF8是一类备受关注但功能机制尚不明确的候选分子：在分离的肺细胞中，ORF8似乎可抑制病毒复制，但缺失ORF8的SARS-CoV-2变异株往往仅引发轻症感染。
为解决这一矛盾，格莱斯顿传染病研究所主任梅兰妮·奥特（Melanie Ott，医学博士、哲学博士）及其团队将研究聚焦于巨噬细胞——这类免疫细胞可调控机体对感染和炎症的应答反应。研究团队将巨噬细胞暴露于ORF8，分析细胞对SARS-CoV-2感染的应答模式，随后检测这类免疫细胞的功能变化对邻近Ⅱ型肺泡上皮细胞的影响，同时还评估了ORF8在SARS-CoV-2感染小鼠模型中的效应。
研究人员发现，ORF8可上调巨噬细胞的血管紧张素转换酶2（ACE2）[2]表达水平，ACE2是SARS-CoV-2入侵细胞的受体，其表达上调可使免疫细胞更易被病毒感染。经ORF8预处理的巨噬细胞被感染后，更易丧失抗病毒功能、发生炎症性细胞死亡，并释放促炎信号，加剧肺部炎症，同时使周围肺上皮细胞更易支持病毒复制。
“我们对ORF8如此高效地反制人体免疫防御的效应感到惊讶，”论文第一作者、奥特实验室专职研究科学家松井勇介（Yusuke Matsui，医学博士、哲学博士）表示，“ORF8通过劫持巨噬细胞，增强病毒对周围组织的感染能力。”
共培养实验结果显示，巨噬细胞的存在改变了ORF8对感染的效应。正如作者在论文中所述，巨噬细胞共培养“逆转了此前报道的ORF8对人Ⅱ型肺泡上皮细胞（AT2）感染的抑制作用，恢复了感染性病毒的生成能力”。在小鼠模型中，携带ORF8的SARS-CoV-2毒株相比缺失该蛋白的毒株，可引发更严重的肺部炎症、更高的病毒载量及更显著的组织瘢痕化，这支持了ORF8可构建“免疫细胞感染-肺组织病理损伤”前馈环路的结论。
该研究也指明了一个潜在的治疗靶点。研究人员测试了布罗达单抗（brodalumab）——这是一款已获美国FDA批准用于治疗银屑病的抗体药物，可阻断IL-17RA[3]（此前研究已证实该受体与ORF8存在相互作用）。在小鼠模型中，IL-17RA阻断可拮抗“ORF8的活性，降低病毒载量，减轻肺部炎症及纤维化”，作者在文中写道。奥特表示，该研究结果可为重症COVID-19的更精准治疗提供支持。她补充道：“我们证实了这单一病毒蛋白是连接病毒增殖与组织损伤的核心桥梁，这为新疗法的开发提供了明确靶点。”
专业注释
[1] ORF8：开放读码框8，SARS-CoV-2编码的附属功能蛋白。
[2] ACE2：血管紧张素转换酶2，SARS-CoV-2的细胞入侵受体。
[3] IL-17RA：白细胞介素17受体A，介导炎症信号传导。