导语
2026 年 9 月 15 日，首尔。在世界肺癌大会（WCLC 2026）的主席台上，周彩存教授公布了一份让整个肿瘤界安静下来的数据：依沃西单抗（ivonescimab）单药治疗 PD-L1 阳性晚期非小细胞肺癌，中位总生存期 30.8 个月，而帕博利珠单抗（俗称 K 药）是 22.6 个月。差 8.2 个月，死亡风险下降 27%。这是 PD-1 抑制剂诞生以来，第一次有药物在头对头 III 期研究中把 K 药的单药疗效比下去。而几乎同一时间，另一条赛道正在清场——抗 TIGIT 抗体在十年投入、数十亿美元、近五万名受试者之后，最后一个大型 III 期也停了。
一、先把证据看清楚：HARMONi-2 做出了什么
HARMONi-2（AK112-303）是一项在中国单区域开展的多中心 III 期研究，由康方生物（Akeso）申办，入组 398 例初治 PD-L1 阳性（TPS≥1%）的晚期非小细胞肺癌患者，按 1:1 随机接受依沃西单抗或帕博利珠单抗单药治疗。在中位随访 36.0 个月时：
- 中位总生存期：30.8 个月 vs 22.6 个月，分层风险比（HR）0.73（95% CI 0.57–0.95，p=0.009），即死亡风险降低 27%
- 24 个月生存率：57.9% vs 48.0%；36 个月生存率：45.0% vs 33.1%
- PD-L1 高表达（TPS≥50%，n=168）亚组：HR 0.58（95% CI 0.38–0.89），依沃西单抗组中位 OS 尚未达到，K 药组为 23.2 个月
- 安全性：严重治疗相关不良事件 29.9% vs 21.6%；因不良事件停药 4.1% vs 5.0%；治疗相关死亡 0.5% vs 1.5%
但有三条边界必须说清。第一，这是中国单区域研究，数据由申办方自行生成、管理与分析，不能直接外推到欧美注册。第二，总生存期是该研究方案预设的次要终点，虽然达到了预设统计阈值，但亚组分析属描述性、未做统计效能设计。第三，该药目前在美国与欧盟仍未获批；其美国合作伙伴 Summit Therapeutics 基于全球 HARMONi 研究提交的生物制品许可申请（BLA）正在 FDA 审评，处方药用户付费法案（PDUFA）目标日期为 2026 年 11 月 14 日，适应症为 EGFR 突变非小细胞肺癌经 EGFR-TKI 治疗失败后的联合化疗。
二、TIGIT 的十年：不是运气差，是机制没算对
把时间拨回 2020 年。罗氏的 tiragolumab 凭 II 期 CITYSCAPE 研究一度被称作"下一个 PD-1"，吉利德、默沙东、百时美施贵宝、GSK 等头部药企集体跟进。结局是：
- 罗氏：SKYSCRAPER-01 于 2022 年 5 月首先报告无进展生存期未达预设阈值；2024 年 7 月 SKYSCRAPER-06 被终止；2024 年 11 月 SKYSCRAPER-01 最终分析未达 OS 主要终点；2025 年 7 月 tiragolumab 整体移出研发管线
- 默沙东：2024 年 12 月 16 日一次性终止 vibostolimab，连同 LAG-3 抗体 favezelimab 一起砍掉
- 百济神州：2025 年 4 月终止 ociperlimab 的肺癌适应症开发
- GSK/iTeos：2025 年 5 月终止 belrestotug，6.25 亿美元首付款未能换回结果
- 吉利德/Arcus：domvanalimab 曾被视为"最可能跑到终点"的 Fc 沉默型抗体，却先后在 STAR-221（胃癌一线，2025 年 12 月）与 STAR-121（非小细胞肺癌，2026 年 4 月）因无效终止
- 唯一的正面结果：SKYSCRAPER-08 在食管鳞癌中 PFS 与 OS 双双改善——但它救不回整个靶点
机制层面有三条解释。其一，通路重叠。PD-1 被阻断后招募的 SHP2 磷酸酶，会同时让共刺激受体 CD28 和 CD226 去磷酸化。换句话说，阻断 PD-1 本身可能已经部分松开了 TIGIT/CD226 这道刹车，再叠加抗 TIGIT 抗体，增量自然有限。其二，Fc 设计两难。保留 Fc 功能或许能通过 ADCC 效应清除表达 TIGIT 的调节性 T 细胞（Treg，一类抑制免疫反应的细胞），但也可能误伤正在作战的 CD8+ T 细胞；改成 Fc 沉默能避免误伤，却同时放弃了清除 Treg 的收益。其三，也是最致命的一条——没有可靠的生物标志物。SKYSCRAPER-01 的生物标志物分析显示，高 TIGIT 表达对 PFS 与 OS 既无预后价值也无预测价值（Journal of Clinical Oncology，2026）。用免疫组化、流式或 bulk RNA 测出的 TIGIT 表达量，都无法把应答者与无应答者分开。
三、"加药"与"一个分子"：两种设计哲学
TIGIT 失败的核心恐怕不在靶点本身，而在给药范式。此前折戟的候选药物几乎都是单靶点抗体，需要再搭配一株独立的 PD-1/PD-L1 抗体联合给药——两个分子在体内各自游走，结合不同步、富集不同步、暴露量也不同步。
阿斯利康的 rilvegostomig 走了另一条路：直接把 PD-1 和 TIGIT 做进同一个分子，采用"1+1"结构的双特异性人源化 IgG1 抗体。随着 domvanalimab 的 III 期在 2026 年 4 月终止，它已成为一线转移性非小细胞肺癌领域唯一仍在推进 III 期的 TIGIT 管线。
依沃西单抗的逻辑更清晰。它是一款四价双特异性抗体，在同一个分子内同时阻断 PD-1 与 VEGF（血管内皮生长因子，肿瘤用来长血管的信号），并采用协同结合设计——只有在两个靶点都高表达时结合才更强，从而把活性优先富集在肿瘤微环境里。这正是它相对于"PD-1 单抗 + 抗血管生成药"联合方案的差异化所在：不是机制更全，而是空间选择性更好。
四、对做检测与试剂的人，这条新闻意味着什么
- 单标志物富集策略的天花板已经暴露。TIGIT 的教训说明，测一个分子的表达量，不如测整条通路的功能状态。真正需要的是 CD155/CD226 轴的整体状态，而不是 TIGIT 一个读数。
- 双靶点分子的表征是新课题。双抗的药物代谢动力学检测、受体占位（RO）检测、抗药抗体（ADA）检测，复杂度显著高于单抗——它需要同时确认两个结合臂各自是否完好，而不是只测一个总量。
- 平台机会藏在"可编程表位"里。当抗体设计开始按表位定制，配套的表位分箱、竞争结合、肽段微阵列等表征工具会变成刚需，而这类工具目前仍以进口为主。
五、可以立刻用上的三条判断
- 评估一款双抗，先看它有没有在头对头随机试验里打赢当前标准治疗，而不是看机制是否"更全面"。机制叠加以往被高估了。
- 看到单区域数据时，把"能否外推到注册"单独列一栏。HARMONi-2 的数据足够有说服力，但它改变不了 FDA 与 EMA 的决策路径。
- 做试剂与检测的团队，把"双结合臂活性 + 受体占位 + ADA"三项能力提前排进产品路线。双抗与多抗放量，会先带来检测需求，再带来治疗需求。
参考资料
- Summit Therapeutics 与 Akeso，WCLC 2026（2026-09-15）HARMONi-2 与 HARMONi 更新数据，美国证券交易委员会披露文件
- HARMONi-2（AK112-303）III 期研究，主要研究者周彩存，中国单区域多中心研究
- Journal of Clinical Oncology（2026）：SKYSCRAPER-01 生物标志物分析
- ESMO 2025：EDGE-Gastric 研究（domvanalimab，41 例，ORR 59%，中位 OS 26.7 个月）
- Lancet Oncology、Annals of Oncology、ESMO 2025：tiragolumab SKYSCRAPER 系列与 Imbrave152 结果汇总
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