导语
提起细胞治疗，多数人先想到 CAR-T。但 CAR-T 有它自己的“三座山”：个体化制备周期通常要三到四周、价格高昂，且细胞因子释放综合征（CRS，即免疫细胞被过度激活后短时间内释放大量炎症因子）与神经毒性需要重症监护配套。MD Anderson 的 Katayoun Rezvani 在 2025 年血液学年会上给出的一个数字更直接：在符合条件、理论上可以接受自体 CAR-T 的患者中，最终真正用上的只有约两成。
NK 细胞（Natural Killer cell，自然杀伤细胞）被视为另一种答案。它本就是先天免疫中的“快速反应部队”，不需要抗原呈递、不需要配型即可识别异常细胞，异体输注几乎不引起移植物抗宿主病（GvHD）。2026 年，这条路线交出了迄今最扎实的一组数据——但直到今天，仍没有任何一款 NK 细胞产品获得完全批准上市。
一、NK 细胞凭什么被当作 CAR-T 的“补位者”
NK 细胞的识别逻辑与 T 细胞根本不同。它不看“有没有敌人”，而看“像不像自己人”：当靶细胞表面的 MHC-I 分子（相当于细胞的“身份证”）下调或缺失，或出现应激相关配体（如 NKG2D 配体）时，NK 细胞就会被激活并直接杀伤。而这两点恰恰是肿瘤逃避免疫监视的常用手段——下调 MHC-I 躲开 T 细胞，却正好踩中 NK 细胞的判断标准。
这一机制差异带来三项临床优势：一是 NK 细胞不通过 T 细胞受体识别，异体输注的 GvHD 风险天然更低；二是它分泌的 IL-1β、IL-2、IL-6 相对少，CRS 与神经毒性的发生率明显低于 CAR-T；三是来源多样，外周血、脐带血、NK-92 细胞系、诱导多能干细胞（iPSC）都可以作为起点，具备批量制备“现货型”产品的基础。
代价是持久性。NK 细胞体内寿命天然短于 T 细胞，没有细胞因子支持下通常只能维持数天到数周，这决定了它往往需要清淋预处理、重复给药或工程化改造来弥补——这也是整条路线最核心的技术命题。
二、最有说服力的一组数据：AFM13 预复合脐带血 NK
目前公开数据中最亮眼的一项，来自 MD Anderson 的 I 期试验（NCT04074746），核心分子是 AFM13——一种同时结合 CD30（肿瘤端）与 CD16A（NK 端）的双特异性抗体，作用是把 NK 细胞“牵”到肿瘤细胞旁边并就地激活，这类分子被称为 NK 细胞衔接器（innate cell engager）。方案是：脐带血来源 NK 细胞经细胞因子预激活并扩增后，与 AFM13 预复合再回输。
试验纳入 42 例 CD30 阳性复发或难治性淋巴瘤患者，均对 brentuximab vedotin 与检查点抑制剂治疗失败，接受 2 到 4 个周期清淋后再回输。结果发表于 Nature Medicine（2025，doi:10.1038/s41591-025-03640-8）：客观缓解率（ORR）92.9%、完全缓解率（CR）66.7%；中位随访 20 个月时，2 年无事件生存率 26.2%、总生存率 76.2%；11 例患者在 14 至 40 个月时仍维持完全缓解。安全性上，未观察到 CRS、神经毒性或 GvHD，最高 NK 剂量直接成为 II 期推荐剂量。
值得记下的一个判断来自研究者：自体 CAR-T 复杂、昂贵且毒性管理门槛高，而异体 NK 细胞的毒性管理明显更容易——这是它被看作“补位者”而非“竞争者”的现实理由。
三、第二条线：CAR-NK 与“通用型”工程化
如果说 AFM13 路线是“不改细胞、改分子”，CAR-NK 则是直接给 NK 细胞装上识别肿瘤的“导航”。MD Anderson 的 CD19 CAR-NK 产品取自脐带血，同时表达抗 CD19 的 CAR 与 IL-15，从最初 11 例报道扩展到 37 例 I/II 期队列：第 30 天与第 100 天 ORR 均为 48.6%，同样未出现 CRS、神经毒性或 GvHD；在既往中位接受过 4 线治疗的患者中，1 年无进展生存率 32%、1 年总生存率 68%。
这项研究还给出一个容易被忽略的发现：供者脐血单位本身可作为疗效预测因子——有核红细胞数量不高于 8×10⁷、从采集到冻存不超过 24 小时的单位，临床结局更好，其 NK 细胞富集了更多效应功能相关基因。对上游原料与试剂端而言，这是一个明确信号：细胞治疗的上限，有一部分在“原料”阶段就已被决定。
工程化方向也在收敛：用膜结合 IL-15“装甲”延长持久性（临床前报道体内持久性提高约 2.1 倍、在胰腺癌模型中肿瘤浸润提高约四成）、敲除 TIM-3/LAG-3/PD-1 等抑制性受体、引入 CXCR2/CCR7 等趋化因子受体改善向肿瘤的迁移。据 ASH 2024 一项 CD19 CAR-NK 荟萃分析，汇总 ORR 为 52%、CR 为 37%，CRS 发生率仅 7%，GvHD 与神经毒性为零。
四、2026 年的新变量：从肿瘤走向自身免疫与神经退行
2026 年最值得注意的变化，是 NK 细胞疗法开始跳出肿瘤。逻辑很直接：既然 CD19 CAR-NK 能清除 B 细胞肿瘤，它同样可以清除自身免疫病里致病的 B 细胞，实现所谓“免疫重置”。
Artiva Biotherapeutics 的 AlloNK（AB-101，脐带血来源）已启动狼疮肾炎 I 期试验，并在 EULAR/TANDEM 2026 报告：AB-101 联合利妥昔单抗在重度类风湿关节炎与干燥综合征患者中观察到应答。Century Therapeutics 的 CNTY-101 是 iPSC 来源的 CD19 CAR-iNK，其 CARAMEL 试验覆盖系统性红斑狼疮、狼疮肾炎、特发性炎性肌病与弥漫性皮肤系统性硬化，被业内视为首次以现货型 iPSC 来源 NK 产品探索自身免疫适应症。
还有一条更意外的支线：NKGen Biotech 的 troculeucel（SNK01，自体、非基因修饰 NK）获得 FDA 快速通道资格，用于中度阿尔茨海默病，是首个在神经退行性疾病方向获此资格的 NK 产品。其早期数据报告 3 个月时 92% 患者认知稳定或改善、无药物相关不良事件；机制假说涉及 NK 细胞经 CXCR3 迁移穿过血脑屏障、调控神经炎症。这条线仍属早期，但它打开了“先天免疫细胞可不止用于抗癌”的想象空间。
五、冷静一下：为什么还没有一款获批
必须把最硬的现实摆在前面：截至 2026 年年中，没有任何一款 NK 细胞产品获得 FDA、EMA 或 NMPA 的完全批准用于常规商业治疗。现有疗效证据几乎全部来自 I/II 期小样本试验，缺乏确证性 III 期数据；而小样本、高度选择人群中的高缓解率，放到更大、更杂的人群中通常会缩水。
真正的拦路虎有三类。持久性：异体细胞既要面对宿主免疫排斥，又要面对 NK 自身寿命短的局限，只能靠 IL-15 装甲、清淋预处理或重复给药来补。实体瘤浸润与微环境：缺氧、酸性环境，加上调节性 T 细胞、肿瘤相关巨噬细胞与髓系抑制细胞的持续压制，使 NK 细胞即便在血液中活跃，也常难以进入并存活于肿瘤内部。制造一致性：病毒载体成本高且有整合风险，Sleeping Beauty、TcBuster 等转座子系统与 CRISPR 编辑正被用于替代，但工艺放大的批次一致性仍是难题。
此外还有两个尚未回答的问题：清淋本身带来毒性，“现货型 + 免清淋”能否成立仍需验证；与 CAR-T 的正面疗效比较数据，目前依然缺位。
结论要点
- NK 细胞疗法是细胞治疗中最被看好的“即取即用”路线：异体几乎不引起 GvHD、CRS 与神经毒性显著更低、可批量制备；
- 最硬数据来自 AFM13 预复合脐带血 NK 的 I 期：42 例难治淋巴瘤 ORR 92.9%、CR 66.7%，未观察到 CRS、神经毒性与 GvHD；
- 2026 年新增两条外延线：自身免疫（Artiva AlloNK 狼疮肾炎、Century CNTY-101 的 CARAMEL 试验）与神经退行（NKGen troculeucel 获 FDA 快速通道）；
- 但至今无一款 NK 产品完全获批上市，持久性、实体瘤浸润与制造一致性仍是三道未跨过的坎；
- 对上游而言，供者原料质量已显示出可预测疗效的价值，“原料端的能力”正在成为细胞治疗竞争力的一部分。
参考资料
- Nieto Y. 等，异体 NK 细胞联合双特异性先天免疫细胞衔接器治疗难治复发性淋巴瘤的 I 期试验，Nature Medicine，2025 https://doi.org/10.1038/s41591-025-03640-8
- AFM13（CD30/CD16A 双抗）与预激活 NK 细胞联合治疗复发难治淋巴瘤的临床进展访谈，Targeted Oncology https://www.targetedonc.com/view/exploring-afm13-nieto-on-r-r-lymphoma-treatment-progress
- NK 细胞疗法的机制、来源与 2026 年临床进展综述（含 CD19 CAR-NK/IL-15 队列数据与无毒性与 GvHD 观察） https://adiamed.com/nk-cell-therapy
- NK 细胞疗法解决 CAR-T 实体瘤难题：NK 衔接器、KIR-CAR 与自身免疫拓展，2026 https://adiamed.com/?p=2025
- Century Therapeutics 的 CNTY-101（iPSC 来源 CD19 CAR-iNK）CARAMEL 试验：用于系统性红斑狼疮、狼疮肾炎等自身免疫适应症 https://www.marketbeat.com/stocks/NASDAQ/IPSC/fda-events/
- NK 细胞疗法独立证据评估：截至 2026 年 8 月，尚无 NK 细胞产品获 FDA/EMA/NMPA 常规商业批准 https://cancercaree.com/?p=964
- CAR-NK 细胞疗法的监管现状与技术挑战综述，2026 https://cancercaree.com/car-nk-therapy/
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