TIL 疗法卸下最重的两副担子

导语
细胞治疗在血液瘤里已经赢了，但在实体瘤里一直缺一条能规模化的路线。CAR-T 受制于靶点，TCR-T 受制于 HLA 与抗原，而最早被证明有效的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法，困境不在疗效，而在"太重"——必须高强度清淋化疗、必须大剂量 IL-2 支持、必须住进有抢救能力的专科中心。一款有效但患者用不上的疗法，本质上只是一个科学概念。2026 年，这条路线第一次同时从两侧被撬动：一侧是国外产品的长期随访把"持久"坐实，另一侧是中国团队用注册性随机对照试验把"减负"做成了数据。

一、TIL 的起点：肿瘤里本来就有"上过战场"的 T 细胞

TIL 疗法的生物学前提朴素得近乎优雅：如果一个人的免疫系统曾经识别过自己的肿瘤，那么肿瘤组织里就一定有那些 T 细胞。把它们从切下来的肿瘤标本中分离出来，在体外用 IL-2 等信号扩增到数十亿级别，再回输给患者——相当于把一支已经在战场上活下来、认得敌人的小队，扩充成一支集团军。

这和 CAR-T 有本质区别。CAR-T 是给 T 细胞装一个设计好的"雷达"，只能识别单一靶点；TIL 是一群天然的多克隆 T 细胞，识别的抗原谱来自患者自身肿瘤的新抗原，理论上更不容易因为单一抗原丢失而失效。缺点同样明显：它是"一人一药"，需要足量的可切除肿瘤组织，扩增过程以周计，而且回输前必须先把患者体内原有的淋巴细胞清掉，为回输细胞腾出空间与细胞因子资源。

二、第一代方案的代价：清淋、IL-2 与一份黑框警告

第一代 TIL 方案的标准流程由三个重环节组成：肿瘤取材、高强度清淋化疗（环磷酰胺联合氟达拉滨）、回输后大剂量 IL-2 反复给药。

清淋带来的必然结果是长期的血细胞减少，感染风险显著上升；大剂量 IL-2 则是以系统性血管渗漏、发热、低血压为代价，换取 T 细胞在体内的存活与扩增。这套方案在美国获批时附带了黑框警告，并要求在有重症监护条件的中心实施。

疗效是真的，代价也是真的。 当一款疗法要求患者先承受一轮接近移植强度的预处理，它的适用人群就会被大幅压缩——很多后线患者恰恰是"身体已经撑不住清淋"的那部分人。

三、lifileucel 五年数据：疗效能有多持久

2024 年 2 月，美国 FDA 加速批准 lifileucel（商品名 Amtagvi），这是全球首个获批的 TIL 疗法，也是首个获批用于实体瘤的细胞治疗。适应症为既往接受过 PD-1 抗体治疗（BRAF 突变者还需用过 BRAF 抑制剂）的不可切除或转移性黑色素瘤。

支撑它的是 C-144-01 研究（NCT02360579）。2025 年 ASCO 公布的五年度最终分析给出了几个关键数字：

客观缓解率（ORR）31.4%，其中完全缓解 5.9%、部分缓解 25.5%；
79.3% 的患者肿瘤负荷出现下降；
中位缓解持续时间 36.5 个月，31.3%（15/48）的缓解者在五年评估时仍处于缓解，最长缓解持续到 58.7 个月；
中位总生存期 13.9 个月，五年生存率 19.7%——在一个中位既往治疗线数为 3 线、对 PD-1 耐药的人群里，意味着约每五人有一个人活过五年；
4 例患者在回输一年后由部分缓解加深为完全缓解，最晚一例发生在回输后三年。

对"一次输注、长期不管"的疗法来说，这个数据的说服力不在缓解率有多高，而在于缓解一旦发生，能持续数年。作为对照，抗 PD-1 治疗失败后再用联合免疫治疗，缓解持续时间通常只有 6–16.6 个月。

监管层面，继美国、欧盟之后，澳大利亚 TGA 于 2026 年 6 月 3 日附条件批准 lifileucel，成为全球第三个上市许可。

四、中国的注册性随机对照试验：把清淋和 IL-2 都拿掉

真正让这条路线"可规模化"的希望，来自一款中国产品。君赛生物的 GC101（诺吉仑赛）基于自有的 DeepTIL™ 平台开发，是全球首款宣称无需高强度清淋化疗、无需 IL-2 给药的 TIL 疗法。

2026 年 6 月 1 日，MIZAR-003 研究以最新突破摘要（LBA）形式在 ASCO 年会做口头报告，这是 ASCO 历史上首个入选 LBA 的实体瘤细胞治疗项目。这是一项开放标签、随机、阳性对照的关键 II 期注册性试验，由北京大学肿瘤医院郭军教授牵头，在全国 25 家中心入组 99 例 PD-1 抗体治疗失败的晚期黑色素瘤患者（GC101 组 50 例、化疗组 49 例），主要终点为无进展生存期：

中位 PFS 4.3 个月 vs 1.6 个月，HR 0.43（95% CI 0.26–0.68，P=0.0002），进展或死亡风险降低 57%；
ORR 42.0% vs 6.1%，且部分患者在长期部分缓解后转为完全缓解；
亚洲特征亚型效果好：肢端型 PFS 4.2 vs 1.4 个月（HR 0.36），黏膜型 4.8 vs 1.3 个月（HR 0.21）、ORR 达 50%；
安全性上，≥3 级不良反应主要是预处理相关血液学毒性，中位恢复时间 8 天，短于化疗对照组的 13 天；未发生治疗相关死亡（0% vs 7.5%），未观察到 30 天以上持续性 ≥3 级血细胞减少（0% vs 45.5%）。

需要说明的是，另据 CDE 优先审评公示中的更新分析（截至 2026 年 5 月，预设 70 个 PFS 事件达成，中位随访 6.8 个月），独立评审委员会评估的中位 PFS 为 4.1 vs 1.6 个月、HR 0.46（95% CI 0.28–0.74，P=0.0010），ORR 40.0% vs 6.1%。总生存数据尚未成熟。

为什么这件事在中国格外重要？因为东亚人群的黑色素瘤以肢端型和黏膜型为主，两者合计占比超过 80%，而这两类亚型的肿瘤突变负荷明显低于欧美主流的皮肤型——帕博利珠单抗在东亚肢端/黏膜型中的客观缓解率仅约 16.4%，远低于欧美皮肤型的 47%。换句话说，中国黑色素瘤患者的免疫治疗天花板本来就比欧美低得多，而 TIL 恰好绕开了"高突变负荷"这个前提。 2026 年 9 月，《CSCO 黑色素瘤诊疗指南（2026 版）》将诺吉仑赛纳入二线 III 级推荐；10 月 8 日，CDE 公示其拟纳入优先审评。

五、从"热肿瘤"到"冷肿瘤"：生物标志物正在成为入场券

TIL 疗法要走出黑色素瘤，最大的障碍是"肿瘤里到底有没有可用的 T 细胞"。黑色素瘤是高突变负荷的"热肿瘤"，天然富含肿瘤反应性 T 细胞；而胰腺癌、间皮瘤这类"冷肿瘤"，通常被认为不适合做细胞治疗。

2026 年 ASCO 发表的一项 II 期篮式试验给出了一个可能的解法。研究者开发了 TILScore——一种泛癌种原位转录组生物标志物，用于在术前识别哪些转移灶富含具临床活性的 TIL；取核心穿刺标本评分超过阈值的病灶才用于 TIL 制备。截至 2026 年 1 月 17 日，19 例极重度经治患者（中位既往 5–6 线治疗）接受治疗，18 例可评估者中 ORR 33%（6/18），其中胰腺导管腺癌队列 50%（3/6，含 1 例完全缓解）、腹膜间皮瘤队列 2/2 全部缓解；TILScore 预测临床应答的 ROC 曲线下面积为 0.806（P=0.041）。样本量很小，但首次证明"按生物标志物挑病灶"可以在免疫治疗耐药的瘤种里稳定产出有活性的 TIL。

与此同时，下一代工程化 TIL 也在推进：Obsidian 的 OBX-115 通过小分子调控膜结合 IL-15 表达以摆脱外源 IL-2，KSQ 的 KSQ-001EX 用 CRISPR 敲除 SOCS1 解除 T 细胞的内在刹车，两者均已进入 II 期。

TIL 路线真正的分水岭，是它能否从"一款需要顶尖中心支撑的奢侈品"，变成"按标志物筛选、流程可复制的常规治疗"。 2026 年出现的两个信号——减负方案拿到随机对照数据、生物标志物开始决定谁有资格入组——恰好分别指向这两个方向。剩下的问题仍然是老问题：组织取材的可及性、制备周期与成本，以及长期随访能否证明缓解可以持续到"停药"。