导语
白细胞介素-2（IL-2）是免疫学里资格最老的「战力倍增器」：它能强效扩增 T 细胞与自然杀伤（NK）细胞，早在几十年前就被批准用于转移性黑色素瘤和肾细胞癌。但它同时是一种极难使用的药——全身给药会引起毛细血管渗漏综合征，还优先扩增抑制免疫的调节性 T 细胞。三十年来，行业反复尝试的原因很简单：如果能只保留它「扩增效应细胞」的那一半，免疫治疗的版图会明显不同。2026 年，多项以分子设计为核心的临床数据陆续公布，这条路第一次显出可用的轮廓。
一、IL-2 的悖论：最强的放大器，也是最难用的药
要理解改造思路，先要理解 IL-2 的信号是如何传递的。
IL-2 通过三种受体的组合起作用。第一种是「三聚体高亲和力受体」，由 α 链（CD25）、β 链（CD122）与共同 γ 链组成；第二种是「二聚体中亲和力受体」，只由 β 链与 γ 链组成。关键差异在于：调节性 T 细胞（Treg）表面高表达 CD25，因此对 IL-2 极为敏感，只要有微量 IL-2 就会被优先扩增；而真正负责杀伤肿瘤的效应 T 细胞与 NK 细胞，主要依赖 βγ 二聚体受体。
这解释了高剂量 IL-2 疗法的两难。要激活效应细胞，必须给到足以触发 βγ 受体的浓度，而这个浓度同样会强烈刺激 Treg，并把全身血管内皮激活到渗漏的程度。临床上表现为发热、低血压、体液潴留、器官功能损害，患者往往需要在重症监护条件下接受治疗。此外，天然 IL-2 半衰期只有几十分钟，必须持续输注。
二、三条改造路线：α 偏向、去 α、延长半衰期
过去十年，IL-2 工程化基本沿三条路线展开。
第一条是「α 偏向」（α-bias）。这类分子保留甚至增强与 CD25 的结合，但降低对 βγ 受体的活性。看似反直觉，逻辑却成立：肿瘤特异性 T 细胞在被持续抗原刺激后会同时高表达 PD-1 与 CD25，因此 α 偏向的 IL-2 会优先作用于这群已经「认识肿瘤」的细胞，而不是泛泛地扩增全身淋巴细胞。
第二条是「去 α」（α-null）。直接去掉 CD25 结合能力，让分子只能通过 βγ 受体起效，从而绕开 Treg。代价是效力下降，需要更高的剂量或更强的受体亲和力优化。
第三条是延长半衰期。常见做法是把 IL-2 变体与抗体 Fc 段融合，借 Fc 的循环回收机制把半衰期从几十分钟延长到数天，同时可以借 Fc 段引入额外的靶向或阻断功能。
在这三条路线上，2026 年出现了几组值得记录的临床数据。
三、IBI363：把 IL-2 装在 PD-1 上
信达生物的 IBI363（全球研发代号 TAK-928，与武田合作）是一款 PD-1／IL-2α-bias 双特异融合蛋白。它的设计思路是让 PD-1 端负责「定位」——结合表达 PD-1 的肿瘤浸润 T 细胞，同时这一端的阻断作用解除抑制信号；IL-2 端负责「加油」——通过保留 CD25 结合、削弱 βγ 活性，实现相对局限的顺式激活。
2026 年 ASCO 年会上公布的单药 I 期概念验证研究纳入 136 例免疫治疗耐药的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，剂量从每周 2 μg/kg 到每三周 4 mg/kg，人群既往治疗强度高，72.1% 接受过至少二线治疗，中位随访 14.4 个月。
最受关注的是肺鳞癌亚组在 3 mg/kg 每三周剂量下的表现：中位无进展生存期 10.1 个月，中位总生存期 18.2 个月，24 个月生存率 47.8%。在一群已经对免疫治疗耐药的患者中，接近一半在两年时仍然存活，呈现出典型的免疫治疗「长尾」特征。EGFR 野生型肺腺癌同样剂量下的数据为中位无进展生存期 4.2 个月、中位总生存期 15.2 个月、24 个月生存率 42.7%；其中吸烟史患者的中位总生存期达到 23.4 个月，不吸烟者为 11.5 个月。
同一会议上，公司还报告了一线联合铂类双药化疗的初步数据。研究入组的是 PD-L1 表达低于 50% 的患者，包含阴性人群。在剂量优化阶段的 3→1.5 mg/kg 队列中，客观缓解率为 86.4%，确认客观缓解率 81.8%，疾病控制率 100%。研究第二阶段正在 PD-L1 各表达水平上比较 IBI363 联合化疗与帕博利珠单抗联合化疗。需要强调，这仍属小样本早期数据，尚不能与已获批方案直接比较。
四、另外两条支线：Fc 融合免疫细胞因子与「细胞因子工厂」
第二条支线是 Fc 融合型免疫细胞因子。GI-101A（efdelikofusp alfa）把 CD80 与经过改造、降低 IL-2Rα 亲和力的 IL-2 变体（IL-2v2）融合在 IgG4 Fc 上。CD80 端用于阻断 CTLA-4 介导的免疫抑制，同时偏向性激活效应细胞而非 Treg。
在 KEYNOTE-B59 研究（NCT04977453）中，Part E 评估单药、Part F 评估联合帕博利珠单抗。截至 2025 年 12 月 29 日，共入组 84 例多线治疗进展患者。单药组在 0.1 mg/kg 出现 1 例剂量限制性毒性（3 级高血压），但剂量爬升至 0.3 mg/kg 仍未达到最大耐受剂量。在 0.2—0.3 mg/kg 的生物学有效剂量区间，单药在免疫治疗经治的膀胱癌中观察到确认的完全缓解（缓解持续 5.8 个月、无进展生存期 13.9 个月），在间皮瘤中观察到确认的部分缓解。联合组报告的常见治疗相关不良事件包括发热（89.6%）、肝酶升高（47.9%）、寒战（37.5%）与血小板计数下降（33.3%）。疗效上，多个瘤种（肾透明细胞癌、尿路上皮癌、肺鳞癌、皮肤鳞癌、胰腺癌、宫颈癌）出现客观缓解，且与既往是否接受过免疫治疗无关；肾透明细胞癌队列 10 例中客观缓解率 40%、疾病控制率 70%。机制层面，该药诱导了以外周 CD8⁺ T 细胞与 NK 细胞为主的淋巴细胞扩增，且与更长的无进展生存期相关——这是把「分子设计意图」与「临床获益」连接起来的观察。
第三条支线走得更远：不再给患者注射细胞因子，而是把能持续生产细胞因子的细胞「种」进体内。AVB-001 由包裹在半透膜胶囊中的工程化细胞组成，通过微创腹腔镜手术一次性植入腹腔，在病灶所在位置持续释放 IL-2。这项由莱斯大学与 MD Anderson 癌症中心合作完成的首个人体试验，纳入 14 例铂耐药高级别浆液性卵巢癌患者，结果 2026 年 5 月发表于《Clinical Cancer Research》。治疗总体耐受良好，未观察到危及生命的治疗相关不良事件，也未达到最大耐受剂量；半数患者出现疾病稳定。免疫分析显示治疗激活了 CD8⁺ T 细胞与 NK 细胞，却没有扩增 Treg——这正是传统 IL-2 疗法的核心短板。研究同时观察到免疫检查点分子 CTLA-4 呈剂量依赖性上调，提示与检查点抑制剂联用可能进一步增强疗效。胶囊的 IL-2 释放约持续一周，因此重复给药或提高暴露量可能是下一步方向。
五、产业含义与边界
第一，细胞因子工程的评价指标变了。 过去看半衰期和最大耐受剂量，现在更看「选择性指数」——效应细胞扩增与 Treg 扩增的比值、以及是否出现血管渗漏综合征。这意味着临床前与早期临床的免疫监测面板需要同步升级，流式细胞术对 Treg 与效应 T 细胞亚群的精细分型重新变得重要。
第二，毒性谱发生了变化但并未消失。 新一代分子的血管渗漏综合征信号明显减弱，但发热、肝酶升高、血小板下降等事件仍普遍存在，提示炎症激活本身的价格无法归零。
第三，适应症选择比分子设计更能决定成败。 数据最好的场景（免疫治疗耐药的鳞状 NSCLC、肾癌）都有共同特点：肿瘤免疫浸润明确、对免疫治疗有基础应答的人群。相反，在「冷肿瘤」中，仅靠增强已有的 T 细胞数量可能不够。
最后必须指出边界。上述数据几乎全部来自 I 期或 I／II 期小样本、开放标签研究，缺少随机对照；客观缓解率向无进展生存与总生存的转化，需要更大规模研究验证；α 偏向设计在理论上仍保留 CD25 结合，长期给药是否会导致 Treg 扩增，需要更长随访回答。
参考资料
- KEYNOTE-B59：efdelikofusp alfa 单药及联合帕博利珠单抗 I／II 期研究，ASCO 2026（NCT04977453）https://www.ovid.com/00005083-202606011-01344
- IBI363（PD-1／IL-2α-bias）单药及一线联合化疗 I 期数据，信达生物，ASCO 2026 https://en.genomeditech.com/news/detail?id=378
- Rice University 与 MD Anderson：AVB-001 首个人体试验，Clinical Cancer Research，2026-05 https://firstwordpharma.com/story/7422952
- IL-2 受体信号偏向性与细胞因子工程综述，2026
本文基于公开学术会议与期刊信息整理，不构成诊疗建议；相关分子均处于临床研究阶段，尚未获批上市。