导语
一个新药从立项走到上市，大约九成会在临床试验阶段失败，原因多半是疗效不足，或者出现了没预料到的毒性。麻烦在于，验证一个假设要养细胞、加药、测序，一轮下来几周起步；而细胞类型、药物、剂量、基因操作能组合出的可能性，比全世界实验室加起来的总产能还要多出好几个数量级。过去三年，一个听起来有点科幻的方向被反复提起——虚拟细胞：先在计算机里把实验做一遍，只把最有希望的假设送进湿实验。2026 年 8 月 31 日，Arc Institute 的 State 模型正式发表于《Cell》，这是这个方向第一次以完整同行评议的形式，交出一份可以被别人复现的成绩单。
一、预测细胞难在哪：不是模型不够大，是信号被噪声埋了
要理解 State 解决了什么，得先看清这件事难在哪。同一株细胞系里，每个细胞的转录组都不完全一样，这种细胞异质性本身就有很大方差；不同实验室的操作习惯、测序深度、试剂批次，又会再叠上一层技术噪声。当你给细胞加一个药，真正想看的只是那一点点扰动效应，可它在总方差里往往只占很小一块。
结果就是很多深度学习模型在单一细胞系上训练得不错，一换细胞类型或实验条件就崩，有些甚至稳定输给最简单的"取平均值"线性基线。这不是模型参数不够多，而是模型没学会把"扰动效应"和"背景噪声"分开。跨细胞环境泛化能力差，是虚拟细胞从论文走向实验室工具的第一道坎。
二、State 的三层结构：从基因、到单个细胞、再到一群细胞
State 的架构分成基因、细胞、群体三层。基因层为每个基因学一个嵌入向量，把功能相关的基因放到相近的位置；细胞层是 State Embedding 模型，用双向 Transformer 在约 1.67 亿个细胞的转录组上预训练，作用是把一个细胞的状态压缩成一个向量，同时过滤掉技术噪声；群体层是 State Transition 模型，也是这套设计里最有新意的一层。
它不盯着单个细胞看，而是同时分析一组处于相同条件下的细胞，通过比较细胞之间的差异与共性，把真正的扰动效应从背景里剥离出来。这一层用到的扰动数据超过 1 亿个细胞。换句话说，模型学的不是"这个细胞变成了什么样"，而是"施加这个干预之后，这一群细胞整体位移了多少"——后者才是药理学家真正关心的量。
训练数据覆盖约 70 种细胞系，干预类型包括药物、细胞因子和基因扰动。配套的还有一套评测框架 Cell-Eval，按三个维度打分：能不能区分不同扰动、差异表达基因的方向预测对不对、扰动效应的强度估得准不准。这套框架后来成了 Virtual Cell Challenge 的官方评估工具之一。
值得一并记录的是这条赛道上的中国身影。Arc Institute 发起的首届虚拟细胞挑战赛，吸引了 114 个国家、1200 余支队伍参加，最终由百图生科研发的 xTrimoSCPerturb 夺冠。它的做法是把自家蛋白质模型的嵌入信息作为扰动条件引入建模，并采用多重混合损失提升扰动状态与差异表达基因的预测精度。这说明在"扰动预测"这个具体任务上，国内外队伍的差距并不体现在算力规模，而更体现在对生物学先验的编码方式上。
三、同行评议后的成绩：区分能力提升 66%，相关性提升 91%
论文给出的数字比较具体。在化学药物扰动数据集 Tahoe-100M 上，State 区分不同扰动效应的能力比基线提升约 66%，预测基因表达变化的皮尔逊相关系数提升约 91%；在细胞因子扰动数据集 Parse-PBMC 上，两项分别是 29% 和 48%；在基因编辑扰动数据集 Replogle-Nadig 上，两项都是 10% 左右。提升幅度随数据类型差异很大，这一点本身就值得注意。
更有说服力的是一项跨细胞测试：曲美替尼处理 C32 黑色素瘤细胞，模型从没见过这个组合，仍能较准确地预测出哪些基因会变，表现明显好于"取平均值"的基线。它还能做几件湿实验很贵的事——模拟两种药物联用判断协同或拮抗；用药物扰动的规律去推演基因敲低的效果；反过来问"想要细胞进入某个状态，最该动哪个靶点"。
需要说明的是，这些能力都建立在"训练时见过同类干预"的前提上。模型是举一反三，不是无中生有。
四、四条边界，比成绩更值得记住
第一条，覆盖面有限。当前主要聚焦高变异基因的预测，还不能完整覆盖全部两万多个编码基因，对低表达、低方差基因的预测能力弱。第二条，零样本会掉。遇到与训练集差异很大的全新细胞体系或实验条件，预测效果明显下降，模型上限由训练数据的广度决定。第三条，干预类型受限。它只能预测训练中见过的干预类别，凭空设想一个全新机制的新分子，它给不出可靠答案。第四条，评测框架本身还在演进，Cell-Eval 的分数高低与真实决策价值之间，还没有建立起稳定的换算关系。
五、对做药的人意味着什么
对药物发现团队，这意味着假设筛选的节奏可以变。过去一轮剂量与联用组合要排队等细胞房，现在可以先在模型里扫一遍，把进入湿实验的候选从几十个压到几个。对试剂与耗材供应商，扰动数据本身就是原料：谁能提供标准化、批次可追溯、条件标注完整的扰动数据集，谁就握住了这类模型的入口。对检测端，模型对批次效应极其敏感，反过来凸显了参照品、内参与实验记录规范的价值——数据不干净，模型再好也白搭。
对 CRO 而言，新的服务形态正在成形：不只是卖实验，而是卖"实验设计加模型预测"的组合。真正要问的三个问题是：模型在你的细胞体系上验证过没有？它的训练数据与你的实验条件差多远？预测错了，代价由谁承担？
具体落地时，有四件事值得先做：
- 先做回溯验证。挑一批你已经做过湿实验的扰动，用模型盲预测，看差异表达基因的重合度，再决定要不要把决策权重交给它。
- 把扰动数据的标注当成资产。批次、剂量、取样时间点、细胞代数，这些元数据决定模型能不能用，其价值不低于测序本身。
- 把输出当作候选池而非结论。模型给的差异表达基因列表，适合用来设计 qPCR 或流式 panel，不适合直接写进项目立项书。
- 涉及原代免疫细胞时格外谨慎。供者差异是目前这类模型最难覆盖的变量，预测结果的人群外推能力有限。
参考资料
- Arc Institute 等. Predicting cellular responses to perturbation across diverse contexts with State. Cell, 2026-08-31（2025 年 6 月先以预印本形式发布）
- Cell-Eval 标准化评测框架与 Virtual Cell Challenge 官方说明，2026
- Arc Institute 虚拟细胞计划项目页 https://arcinstitute.org/
- 《麻省理工科技评论》中文版对 State 模型跨细胞预测能力的报道，2026-09
本文基于公开发表的论文与机构资料整理，不构成投资或临床建议。