导语
实体瘤占全部肿瘤的九成，却始终是细胞治疗最难啃的一块。CAR-T 在血液瘤里能把缓解率做到七八成，进了实体瘤却常常连"走到肿瘤边上"这一步都困难：致密的基质把细胞挡在外面，抑制性的微环境把刚进来的细胞迅速耗竭。换一个思路的尝试这两年多了起来——不用 T 细胞，用巨噬细胞。2025 年《Nature Medicine》发表了全球首个 CAR-巨噬细胞（CAR-M）的人体 I 期试验，14 例 HER2 过表达晚期实体瘤患者，没有一例出现剂量限制性毒性，也没有一例重度细胞因子释放综合征。缓解率并不亮眼，但这份数据回答了一个此前只在老鼠身上成立的问题：改造过的巨噬细胞，真的能进人体的肿瘤里。
一、为什么是巨噬细胞：它本来就在肿瘤里
巨噬细胞是固有免疫系统的"清道夫"，负责吞噬病原与死细胞、释放细胞因子、把抗原递呈给 T 细胞。在不少实体瘤里，肿瘤相关巨噬细胞能占到肿瘤质量的百分之三十到五十——它不是被挡在外面，而是被肿瘤"招募"进去并改造成了帮凶。
CAR-M 的设计逻辑就是接管这批细胞：给它装一个识别肿瘤抗原的嵌合抗原受体，让它从"帮凶"变回"清道夫"。与 CAR-T 相比，它能做四件事——抗原特异性的吞噬、通过活性氧与活性氮直接杀伤、分泌促炎因子形成自增强的清剿循环、以及通过 MHC 分子递呈抗原、交叉致敏 CD8 阳性 T 细胞。它还能改造基质：在胰腺癌模型里，靶向成纤维细胞激活蛋白的 CAR-M 会吞掉基质细胞、减少胶原沉积；在乳腺癌模型里，HER2 触发的信号会上调基质金属蛋白酶，为 T 细胞浸润开门。
但这里有个必须处理的前提：肿瘤里的巨噬细胞多数被驯化成了促肿瘤的 M2 型，起的是促进血管生成、抑制 T 细胞的作用。所以 CAR-M 的产品设计不能只装一个受体，还要同时解决"表型重编程"——用胞内信号域把细胞推向 M1 型。这是它与 CAR-T 最本质的区别：CAR-T 关心的是"认不认得"，CAR-M 关心的是"认得之后，它会不会变回一个称职的巨噬细胞"。
二、CT-0508 是怎么做出来的
CT-0508 由 Carisma Therapeutics 与宾夕法尼亚大学合作开发，靶向 HER2。制备路径是：采集患者外周血单核细胞，用复制缺陷型腺病毒载体 Ad5.F35 在体外转导，让细胞表达抗 HER2 的 CAR，扩增后回输。
最值得注意的两个设计选择：一是不做淋巴细胞清除。CAR-T 回输前例行的大剂量环磷酰胺加氟达拉滨清淋，在这里被完全省掉，意味着不必承受清淋带来的骨髓抑制与感染风险；二是给药方式做了对比，分为分次输注组与单次推注组。试验注册号 NCT04660929，入组的是乳腺癌、胃食管癌、涎腺导管癌等 HER2 过表达、已用过标准治疗的患者，共 16 例入组、14 例实际接受输注。
三、数据：安全性干净，活性真实但有限
安全性方面，14 例中没有剂量限制性毒性，没有三级及以上的细胞因子释放综合征，没有免疫效应细胞相关神经毒性综合征。一至二级细胞因子释放综合征出现在 9 例，未经糖皮质激素或强化支持治疗即缓解。对一种全新的细胞治疗产品来说，这个安全性画像相当干净。
活性方面要分两层看。按 RECIST 标准，没有客观缓解。但在 HER2 免疫组化 3+ 的 9 例里，有 4 例（44%）在治疗后 8 周达到疾病稳定；而 HER2 2+ 的 5 例全部进展。这个分层结果非常关键：它说明抗原密度是疗效的门槛，不是"表达就能打"。
机制层面的证据比影像更有意思。连续活检证实 CAR-M 确实归巢到肿瘤并重塑了微环境，CD8 阳性 T 细胞明显扩增；41% 的可测量病灶出现体积缩小；62% 的患者循环肿瘤 DNA 水平下降，且达到疾病稳定的患者全部包含在内。
分次输注与单次推注的对比也提供了信息：分次方案的设计初衷是绕过单次大剂量带来的灌注与耐受问题，实际结果显示两种方案的安全性都可接受，但细胞的体内存留时间都偏短。这提示限制因素不在给药方式，而在巨噬细胞本身的寿命与在肿瘤内的存活条件——这也解释了为什么后续研发普遍转向"延长存活"的改造，例如让细胞自分泌集落刺激因子，或者改用可在组织内分化的单核细胞作为载体。
四、必须说清的边界
第一，没有客观缓解。疾病稳定不等于获益，尤其在 HER2 3+ 这种本身进展相对惰性的亚群里，需要对照才能判断。第二，持久性短。回输的 CAR-M 在体内存留时间以小时到数天计，部分患者后期出现循环肿瘤 DNA 回升，提示可能需要维持给药或序贯策略。第三，抗原门槛明确。HER2 2+ 全数进展，意味着这类产品必须依赖严格的分层检测，而不是宽松入组。第四，自体制造。个体化制备的成本与周期问题与 CAR-T 同源，没有因为换了细胞类型而消失。
五、下一代在往哪走
三条线比较清楚。其一是改细胞类型，用 CAR-单核细胞替代成熟的巨噬细胞，利用单核细胞更强的迁移与在肿瘤内分化的能力延长作用窗口。其二是加装第二只"手"，做双靶 CAR-M，对付抗原异质性。其三是联合，临床前数据显示 CAR-M 与 PD-1 抑制剂联用可放大微环境重塑效应，多家企业已经转向联合方案。
国内的进展也值得记录：靶向间皮素的 SY001 在两例卵巢癌患者中未出现三级及以上不良事件，第 28 天均为疾病稳定；2026 年 ASCO 会上，有团队报告了"工程化巨噬细胞加多克隆 T 细胞"的 CAR-Mix 方案，间皮素阳性卵巢癌模型的临床前数据支持协同杀伤，研究者发起的临床试验已于 2026 年初完成首例给药。
对检测与试剂端，这份数据给了三条具体提示：
- HER2 的免疫组化与原位杂交分层不能省，它在这份试验里直接决定有效与无效，是入组门槛而非参考项。
- 循环肿瘤 DNA 的动态监测值得前置到早期细胞治疗试验，它比影像更早给出"细胞是否起了作用"的信号。
- 外周单核细胞的采集质量与体外分化能力，直接决定产品能不能做出来，属于原料端而非生产端的指标。
再补一条容易被忽略的：肿瘤组织的免疫微环境分型（CD8 浸润密度、巨噬细胞极化状态）会决定 CAR-M 有没有"改造空间"，这类检测目前还停留在研究层面，但它很可能成为下一轮入组富集的依据。
参考资料
- Reiss KA, Angelos MG, Abdou Y, et al. CAR-macrophage therapy for HER2-overexpressing advanced solid tumors: a phase 1 trial. Nature Medicine, 2025, 31(4): 1171–1182. https://doi.org/10.1038/s41591-025-03495-z
- 美国 MD 安德森癌症中心机构知识库对 CT-0508 I 期试验的摘要记录，2025
- 北卡罗来纳大学 Lineberger 综合癌症中心新闻稿，2025
- 2026 年美国临床肿瘤学会年会 CAR-Mix 与 TMT Engager 相关报告，2026
本文基于公开发表的论文与会议资料整理，不构成投资或临床建议。