导语
临床上有一类患者，肿瘤里明明有 T 细胞，PD-1 抗体打上去却几乎没反应。过去流行的解释是"细胞太累了，能量耗尽"，听起来合理，却解释不了一件事：为什么有些 T 细胞即使撤掉抗原刺激、给足营养，也再也回不到能杀伤的状态。2026 年发表的几项研究给出了一个更冷峻的答案——终末耗竭不是暂时的疲劳，而是一次被写进染色质结构里的命运决定。更关键的是，这条通路是可干预的。
一、从"耗能"到"改写程序"
长期抗原刺激下，CD8 阳性 T 细胞会经历一条分化轨迹：先是保留自我更新能力的祖耗竭细胞，再走向失去增殖力、杀伤力下降的终末耗竭细胞。免疫检查点抑制剂之所以有效，很大程度上是因为它作用于前者；一旦细胞滑到后者，药物基本无能为力。
临床上这个区别非常具体。同一个患者，肿瘤组织里 CD8 阳性细胞数量不少，PD-L1 表达也不低，用药后却没有影像学改善——活检往往显示浸润的是终末耗竭亚群，Tcf1 阴性、Tim3 高表达。反过来，祖耗竭细胞比例高的患者，即使 PD-L1 表达一般，也可能出现持久缓解。这解释了为什么单看 PD-L1 的预测价值一直不稳定：它标出的是"刹车在哪里"，而不是"这辆车还能不能开"。
线粒体功能障碍一直被认为是耗竭的标志，但它如何变成稳定的转录程序改变，长期没有答案。2026 年 3 月发表于《Nature》的一项研究补上了这个缺口。研究由洛桑大学的团队主导，第一作者为 Y. Xu，论文标题为《蛋白酶体引导的血红素信号轴促进 T 细胞耗竭》。
二、一条从线粒体到细胞核的信号链
机制的起点很朴素：线粒体去极化。应激状态下，CD8 阳性 T 细胞内的蛋白酶体活性升高，高度活跃的蛋白降解开始有选择地拆解线粒体血红素蛋白，把血红素释放出来。血红素不再只是代谢副产物，它变成了信号分子——在分子伴侣 PGRMC2 的协助下进入细胞核，结合并促使转录因子 Bach2 不稳定，从而解除对 Blimp1 的抑制。Blimp1 是终末耗竭的主控因子，它一放开，T 细胞就被锁进功能失调状态，干细胞样潜力同步流失。研究还鉴定出 CBLB 是线粒体蛋白泛素化的驱动因素。
这条轴的可干预性在实验中被直接验证：在 CAR-T 制备阶段短暂加入低剂量硼替佐米，抑制蛋白酶体驱动的血红素信号，耗竭相关程序下降，细胞向记忆样状态发生较持久的表观重编程。临床相关性也有支撑——B 细胞急性淋巴细胞白血病患者中，CAR-T 产品蛋白酶体活性高的，治疗结局更差。
三、另一条路：用表观药物把代谢拨回去
2026 年 5 月 12 日，台大医院蔡幸真团队在《Nature Immunology》发表了另一条干预路径。研究者从肺癌患者体内分离耗竭 T 细胞，做大规模药物筛选，命中 BET 抑制剂这类表观遗传调控药物。
多组学分析显示，BET 抑制剂的作用点是代谢：它促进多胺类化合物（包括亚精胺）的生物合成，提升细胞内多胺水平，从而重塑终末耗竭 T 细胞的代谢状态，恢复抗肿瘤功能。因果性做得很干净——用遗传或药物手段抑制多胺合成关键酶后，BET 抑制剂的免疫修复效应完全消失。同时，BET 抑制剂不仅降低了终末耗竭亚群的比例，还提高了祖耗竭亚群的比例，意味着它可能在改写命运而不只是临时提神。在肺癌临床前模型中，直接给药与用处理过的 T 细胞做过继回输，都显著抑制了肿瘤生长并延长生存。
四、命运的分岔在几天内就完成
第三项研究把视角推到更早。发表于《Nature Immunology》的工作由 Wenqing Hu、Qian Chen 等完成，研究团队高分辨率绘制了慢性病毒感染早期 CD8 阳性 T 细胞的染色质枢纽图谱，发现细胞在表面标志物还看不出差别的时候，基因组的三维结构已经先分好了岔：一类细胞组装出效应基因的自我关联枢纽，走向耗竭倾向的效应命运；另一类组装出干性相关枢纽，维持祖耗竭状态。
执行这个决定的是 Id2 与 Id3 两个转录辅因子。它们没有 DNA 结合结构域，靠 sequester E 蛋白发挥作用，但方向相反：Id2 推动耗竭倾向的效应命运，Id3 建立并维持祖耗竭命运。敲除或干扰其中任何一个，细胞都会被推向另一条路。这意味着耗竭不是慢慢被磨损出来的，而是在激活后几天内被"建筑化"地决定。
五、对做细胞治疗的人意味着什么
第一，制备工艺多了一个可操作的窗口。过去优化 CAR-T 主要盯着转导效率、CD4/CD8 比例、记忆表型，现在多了两个可测可调的参数：蛋白酶体活性与多胺代谢水平。三条可以落地的方向是：
- 把蛋白酶体活性纳入制备批次的放行或留样检测，作为"耗竭倾向"的早期读数。
- 评估低剂量蛋白酶体抑制剂作为制备期添加物的窗口与洗脱方案，这是一个已有机制支撑、成本可控的工艺假设。
- 用多胺代谢标志物（亚精胺等）筛选培养基与补料策略，把"代谢状态"变成可优化的工艺变量。
第二，生物标志物体系要更新。若终末耗竭在早期就被染色质结构锁定，那么用表面标志物做患者分层会滞后。染色质可及性测序、单细胞多组学、代谢组在这类研究里已经不是可选项。
第三，联合用药的逻辑变了。表观药物与检查点抑制剂的组合，不再是"1+1 加疗效"，而是"先解锁、再激活"的时序问题——给药顺序错了，可能只是增加毒性。
对上游试剂与检测服务商，这一轮机制研究还带来几个很实际的需求。一是代谢读出的工具：细胞内多胺含量、亚精胺水平、线粒体膜电位，过去多在基础研究里用，现在进入了工艺放行的候选指标池。二是染色质层面的检测：ATAC-seq 与 CUT&RUN 这类方法从"发文章用"变成"做批次对比用"，对样本量、重复性与数据标准化提出了更高要求。三是功能分层：把 Tcf1、Tim3、Slamf6 这组标志物做成可复现的流式 panel，比单纯测 PD-1 表达更能预测细胞产品的质量。
参考资料
- Xu Y, et al. Proteasome-guided haem signalling axis contributes to T cell exhaustion. Nature, 2026. https://doi.org/10.1038/s41586-026-10250-y
- 台大医院新闻稿：BET 抑制剂重塑耗竭 T 细胞代谢与抗肿瘤功能，Nature Immunology，2026-05-12
- Hu W, Chen Q, Zhu S, et al. Chromatin hub mapping reveals Id proteins drive exhausted CD8 T cell fate. Nature Immunology, 2026
- 洛桑大学关于线粒体应激与 T 细胞耗竭机制研究的新闻稿，2026-03
本文基于已发表论文与机构新闻稿整理，不构成投资或临床建议。