导语
在中国，IgA 肾病是最常见的原发性肾小球疾病，占全部肾活检病例的一半以上。它起病安静，多在二三十岁体检时被发现，然后以每年几个 mL/min 的速度磨掉肾功能，20% 到 50% 的患者在 20 年内走到终末期肾病。过去二十年，治疗手段只有三类：降压、降蛋白尿、以及在风险足够高时上激素。医生能做的更多是"延缓"。而 2025 年 11 月到 2026 年 7 月，短短八个月里，美国 FDA 连续批准了两款直接作用于致病抗体源头的药物，中国也在 2026 年 6 月跟上了第一款。这条赛道的逻辑，彻底换了。
一、四重打击：一个被反复验证的发病链条
IgA 肾病的机制被概括为"四重打击"假说，每一重都可以对应一个干预点：
- 第一重：B 细胞产生过量的半乳糖缺陷型 IgA1（Gd-IgA1）。IgA1 的铰链区本应布满 O-连接糖链，其中的半乳糖是"正常标签"；当半乳糖缺失，这个分子就变成了免疫系统眼里的异类。
- 第二重：机体针对 Gd-IgA1 产生特异性自身抗体（多为 IgG 型）。
- 第三重：两者结合形成循环免疫复合物，本应被肝脾清除，却因结构异常而逃逸。
- 第四重：复合物沉积在肾小球系膜区，激活补体旁路途径与凝集素途径，引发炎症、系膜增生，最终肾小球硬化与间质纤维化。
关键在于第一重发生在哪里。Gd-IgA1 主要来自黏膜——肠道相关淋巴组织、呼吸道黏膜的 B 细胞。黏膜受到菌群或病原体刺激后，T 细胞依赖与非依赖途径同时启动 IgA 类别转换，而 BAFF 与 APRIL 这两个肿瘤坏死因子家族成员，是维持 B 细胞存活与抗体分泌的关键信号。这解释了为什么一个肾脏病，源头却在肠黏膜。
也解释了另一个临床现象：IgA 肾病常在呼吸道或消化道感染后出现肉眼血尿。感染激活黏膜免疫，Gd-IgA1 产生短期上升，免疫复合物随之增多，沉积在系膜区引发急性炎症。这条"感染—黏膜—肾脏"的链条，是判断病情活动和设计干预时机的重要线索。东亚人群发病率显著更高，与遗传背景（HLA-DQB1/DRB1、TNFSF13 等位点）和黏膜免疫反应强度都有关，但具体权重仍未厘清。
二、把源头掐住：APRIL 与 BAFF 成为靶点
既然 BAFF/APRIL 是产生 Gd-IgA1 的上游信号，阻断它们就应该能减少致病抗体，而不是等复合物沉积后再抗炎。这个推理在 2025 到 2026 年被三项注册研究验证。
斯贝利单抗（sibeprenlimab） 是抗 APRIL 单抗。2025 年 11 月获 FDA 加速批准（商品名 Voyxact），2026 年 6 月 4 日获国家药监局批准上市，用于原发性 IgA 肾病成人患者以维持肾功能。关键数据来自两项研究：
- VISIONARY（III 期，n=510）：400 mg 每月一次皮下注射，治疗 9 个月内 24 小时尿蛋白肌酐比值（UPCR）较安慰剂降低 51.2%（P<0.0001）。研究继续随访至 24 个月，评估年化 eGFR 下降。
- ENVISION（II 期，n=155）：2/4/8 mg/kg 每月一次静脉给药，12 个月 UPCR 分别降低 47.2%、58.8%、62.0%，安慰剂组 20.0%；同期 eGFR 变化为 −2.7、+0.2、−1.5 对 −7.4 mL/min/1.73m²。不良事件发生率 76.3% 对 84.5%，严重不良事件 3.9% 对 5.4%。
阿塞西普（atacicept） 走的是另一条结构路线：TACI-Fc 融合蛋白，同时结合并中和 BAFF 与 APRIL，是首个获批的双靶点药物。2026 年 7 月 7 日获 FDA 加速批准（商品名 Trutakna），150 mg 每周一次皮下注射，可居家自行给药。数据来自 ORIGIN 3（431 例随机双盲安慰剂对照）的中期分析：前 203 例完成 36 周治疗者，24 小时 UPCR 平均降低 46%，经校正后较安慰剂降幅 42%（P<0.0001），血尿与 Gd-IgA1 同步改善。
三、年底还有两个待判，格局还没定
这条赛道并未收官。Vertex 的 povetacicept（同样阻断 BAFF 与 APRIL）已递交申请，FDA 目标决定日期为 2026 年 11 月 30 日；III 期 RAINIER 入组 605 例，36 周中期分析显示尿蛋白降低 52%。Alexion 与阿斯利康的 ravulizumab（C5 抑制剂，机制落在补体端而非 B 细胞端）也在审评中，III 期 I CAN 研究 34 周 UPCR 降低 46.6%，安慰剂 5.6%，决定预计在 2026 年第四季度。
而在它们之前，已经有三款"下游"药物上市：sparsentan（2023 年 2 月加速批准，双重内皮素/血管紧张素受体拮抗）、iptacopan（2024 年 8 月加速批准，补体 B 因子抑制剂）、以及靶向释放布地奈德（作用于回肠末端黏膜 B 细胞，是"黏膜源头"思路的早期实践）。
从"抗炎"到"抗抗体生产"，IgA 肾病治疗的代际差别不在于药效强弱，而在于干预点前移了几步。
四、必须说清楚的边界
这些药目前都走加速批准通道，依据的是替代终点——蛋白尿下降。FDA 在阿塞西普的公告中写得很直接：尚未证实该药能长期延缓肾功能下降。真正的答案要等 ORIGIN 3 确证性部分以 eGFR 为终点的数据读出。
安全性上，两类药都抑制免疫：阿塞西普可能增加感染风险，用药前需评估活动性感染；说明书明确不推荐在开始治疗前 30 天内或治疗期间接种活疫苗。斯贝利单抗的安全性数据目前较温和，但随访时间仍短。
还有一层现实约束来自诊断本身。IgA 肾病的确诊依赖肾穿刺，而我国肾活检的开展并不均衡；不少患者在发现蛋白尿后先被当作"慢性肾炎"观察数年，等到转诊时 eGFR 已经掉了三分之一。上游药物要发挥最大价值，前提是更早确诊、更早分层——这正是国际 IgA 肾病预测工具（IIgAN-PT）这类 5 年进展风险模型的意义所在。
五、检测端真正要做的五件事
- 肾活检仍是金标准，不能省。 诊断依赖肾小球内 IgA 优势沉积，且 C3 沉积强度至少为其他免疫球蛋白的 2 倍，同时排除感染后肾炎与其他肾病。所有注册研究的入组都要求活检确诊。
- Gd-IgA1 定量还没有国际统一的参考方法。 目前多用凝集素（如 HAA、VVL）结合 ELISA，或 LC-MS 测糖肽。不同平台的绝对值不可直接比较，跨研究比较只能用相对变化。
- UPCR 作为替代终点有天然缺陷。 它受饮食、运动、感染影响，日内波动大，建议用晨尿、连续两次取均值，并同步记录 eGFR 斜率。
- 补体检测决定用药安全边界。 使用补体抑制剂（iptacopan、ravulizumab）前需完成荚膜菌疫苗（肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌、b 型流感嗜血杆菌）接种，并监测 C3、CH50。
- 血清 APRIL/BAFF 水平有望成为分层工具。 目前仍是研究用途，尚未进入指南，但它是这条赛道最自然的伴随诊断候选。
参考资料
- 斯贝利单抗（sibeprenlimab）获 FDA 加速批准，2025 年 11 月；获国家药监局批准，2026-06-04。
- VISIONARY（III 期，n=510）与 ENVISION（II 期，n=155）研究数据，大冢制药／Visterra。
- 阿塞西普（atacicept，Trutakna）获 FDA 加速批准，2026-07-07；ORIGIN 3 研究中 203 例 36 周中期分析。https://www.fda.gov
- povetacicept III 期 RAINIER（n=605）中期分析与 ravulizumab III 期 I CAN 研究数据，2026 年公司公告。
- KDIGO 2025 版 IgA 肾病临床实践指南；《自然综述·疾病导论》IgA 肾病机制综述。
本文基于公开监管文件与临床研究数据整理，不构成诊疗建议。