导语
2020 年，吉利德用约 49 亿美元现金收购只有早期临床数据的 Forty Seven，买的是 CD47 抗体 magrolimab。当时业内的说法是“找到了巨噬细胞上的 PD-1”。六年后，这个分子的三项 III 期研究接连失败，辉瑞 2026 年把收购来的 CD47 产品从管线里划掉。一个被寄予厚望的靶点，为什么会走到这一步，又是谁还在往前走？
一、机制并不玄：巨噬细胞也有“刹车”
CD47 是一种广泛表达的跨膜糖蛋白，它的配体 SIRPα 主要表达在巨噬细胞和树突细胞表面。两者结合后，SIRPα 胞内的 ITIM 基序招募 SHP-1/2 磷酸酶，抑制细胞骨架重排，吞噬动作就做不出来。肿瘤细胞普遍上调 CD47，把自己伪装成“自己人”。
这里有个常被忽略的关键：吞噬是双信号决策。巨噬细胞要吞掉一个细胞，既需要“吃我”信号（抗体 Fc 段与 FcγR 结合、磷脂酰丝氨酸外翻、钙网蛋白暴露），也需要解除“别吃我”的抑制。只拆掉刹车、不踩油门，车还是不走。
这个逻辑在早期数据里被“看起来很好”的结果掩盖了。2018 年发表于《新英格兰医学杂志》的 Ib 期研究显示，magrolimab 的前身 5F9 联合利妥昔单抗治疗 22 例复发或难治性非霍奇金淋巴瘤，客观缓解率 50%、完全缓解率 36%，其中 95% 的患者对利妥昔单抗耐药。对一个全新通路来说，这组数字足以支撑数十亿美元的估值。
二、失败清单：不是偶发，是系统性的
把公开数据按时间排开，会看到一条清晰的下降曲线。
- ENHANCE（高危骨髓增生异常综合征）：完全缓解率 21.3% 对 23.6%，总生存无差异，≥3 级不良事件与因不良事件停药的比例反而更高。
- ENHANCE-2（TP53 突变急性髓系白血病，205 例）：风险比 1.191，中期分析触及无效标准而终止。
- ENHANCE-3（不适合强化疗的急性髓系白血病，378 例，在阿扎胞苷加维奈克拉基础上加药）：中位总生存 10.7 个月对 14.1 个月，风险比 1.178；致命不良事件 19.0% 对 11.4%，差异主要在感染与呼吸事件。吉利德随后提交了停药申请。
- CC-90002：I 期单药未观察到客观缓解，并出现抗药抗体，剂量爬坡阶段即终止。
- evorpacept：与帕博利珠单抗联合的两项 II 期（ASPEN-03、ASPEN-04，头颈鳞癌）未达主要终点，2025 年 4 月宣布；此前血液肿瘤方向已停。
- 辉瑞 maplirpacept：2026 年管线更新中列入“停止开发”清单；更早的 ontorpacept 也已从管线消失。辉瑞 2021 年收购 Trillium 的隐含股权价值约 22.6 亿美元。
三家公司、六个分子、跨血液肿瘤与实体瘤——这已经不是单个分子的设计问题。
三、三道坎，每一道都在生物学里
第一道是抗原汇。人体约有 25 万亿个红细胞，每个红细胞表面约 2.5 万个 CD47 分子。静脉给药后，绝大部分药物先被红细胞吸走，到达肿瘤的有效暴露严重不足。为了达到有效浓度只能加大剂量，而剂量一高，毒性立刻出现。
第二道是血液学毒性。CD47 本身就是红细胞不被脾脏清除的“自我”标记。系统性阻断等于同时取消了正常血细胞的保护，贫血、血小板减少随之而来。第一代药物靠“预激剂量”（先给低剂量让巨噬细胞适应，再爬坡）部分缓解，但治标不治本。
第三道是单信号不足。部分分子为了让红细胞少受影响而弱化了 Fc 效应，结果发现解除抑制之后没有足够的促吞噬信号，疗效打折。安全性设计与疗效设计在这里变成了同一道题的两面。
还有一层常被事后总结提及的开发策略问题。magrolimab 从单臂 I/II 期数据直接推进到 III 期，中间跳过了充分的剂量优化与联合方案探索；单臂研究的历史对照往往偏乐观，而真实对照组的表现一旦超出预期，效应量就不够了。同时，入组时没有按 CD47 表达水平、TP53 突变状态、骨髓原始细胞比例做分层，整体人群中的获益被稀释成“看不见”。
四、理性回归：五条路线在分头试错
第一代分子退场后，后来者从不同角度重做这道题。
- 差异化表位单抗：寻找肿瘤细胞 CD47 上暴露、红细胞上被糖链遮蔽的表位，代表有康方生物 AK117、天境生物 TJC4、信达 IBI188。分子形式简单，但红细胞与肿瘤细胞毕竟是同一个蛋白，选择性只能是相对的。
- SIRPα-Fc 融合蛋白：不封 CD47，而是用天然配体做诱饵。SIRPα 天然亲和力只有微摩尔级，反而形成“只有肿瘤微环境高密度 CD47 才结合得上”的选择性。代表有宜明昂科 IMM01、ALX Oncology 的 evorpacept、汉康生技 HCB101。
- CD47 双抗：用 CD20、HER2、PD-L1、MSLN 做“锚”，把选择性从分子层面搬到细胞层面，是目前实体瘤最被看好的方向。
- 前药/遮蔽抗体：在循环中被“盖住”，到肿瘤微环境被蛋白酶切掉遮蔽再暴露活性位点。
- 胞内加工酶 QPCTL 小分子：2019 年《自然·医学》的研究发现，新生 CD47 需要 QPCTL 催化 N 端焦谷氨酸化，才能高效结合 SIRPα。抑制 QPCTL 等于从源头上让新合成的 CD47“不合格”。更巧妙的是，成熟红细胞没有高尔基体、不再合成 CD47，理论上可以避开抗原汇。英矽智能与复星医药合作的 ISM8207 走的就是这条路，I 期（NCT06445517）计划约 60 例，截至 2026 年 7 月仍在招募。
也有信号说明这条通路没死。2026 年发表的 ASPEN-06 研究里，evorpacept 联合曲妥珠单抗治疗 HER2 阳性胃癌，客观缓解率 40.3% 对 26.6%，满足了预设的组间差值目标，但未达到对照历史基准的统计标准。
中国的进度反而走到了前面。宜明昂科的 SIRPα-Fc 融合蛋白 IMM01 在慢性粒-单核细胞白血病（CMML）的 III 期研究已完成 133 例入组，按公开信息预计 2026 年下半年读出，被认为是全球最接近上市的 CD47 通路药物之一；康方生物 AK117 则在急性髓系白血病的 II 期研究中观察到生存获益趋势。这些品种的共同点是都放弃了“泛肿瘤单药”的想象，转向小适应症、明确人群与联合方案。
五、要点与边界
- 评估一个新 CD47 分子，先问三件事：红细胞结合率多少、Fc 效应是否保留、联合搭档能提供什么促吞噬信号。
- 疗效要按情境读。同一个分子在胃癌有信号、在头颈鳞癌没有，说明获益高度依赖肿瘤本身对吞噬的易感性，而不是“阻断 CD47 就能治癌”。
- 检测端的需求正在变得具体：CD47 免疫组化的克隆号与评分阈值需要统一、ADCP（抗体依赖细胞吞噬）报告基因实验、红细胞占位率流式检测、抗药抗体。
- 边界要说清：ASPEN-06 是 II 期、样本有限；IMM01 的 III 期数据尚未读出；机制合理不等于临床成立。
参考资料
- 《新英格兰医学杂志》，2018，5F9 联合利妥昔单抗治疗复发难治非霍奇金淋巴瘤 Ib 期
- 吉利德 ENHANCE、ENHANCE-2、ENHANCE-3 研究公开结果，2023–2024
- ALX Oncology ASPEN-03/ASPEN-04 顶线结果，2025-04；ASPEN-06 研究，2026
- 辉瑞 2026 年管线更新（maplirpacept 停止开发）
- 《自然·医学》，2019，QPCTL 调控 CD47 焦谷氨酸化与 SIRPα 结合
- ISM8207 I 期研究，NCT06445517
本文仅作行业信息交流，不构成诊疗建议。