肠癌免疫治疗为什么失效？肿瘤微环境里的脂肪酸把中性粒改造成了免疫刹车（Nature Communications）
一句话结论
研究显示，晚期结直肠肿瘤间质液里富集的脂肪酸会通过PPARα通路把中性粒细胞改造成免疫抑制表型——上调CD39/CD73、生成腺苷，进而压制T细胞；用腺苷受体双拮抗剂AB928阻断这条信号，可恢复T细胞功能，并与抗PD-1治疗协同延长耐药模型生存。
免疫治疗失灵的另一条线索：藏在脂肪里
免疫检查点抑制剂改变了多种实体瘤的治疗格局，但在结直肠癌中响应率有限。团队注意到，随着肿瘤进展，微环境的免疫抑制越来越强，而脂质代谢异常恰是结直肠癌的代谢特征之一——两者之间是否有关联？
研究分析了肿瘤间质液的脂肪酸组成，发现它们并非单纯的营养供给：这些脂质分子会直接作用于浸润的中性粒细胞，改写其功能状态。
脂肪酸-中性粒-腺苷轴怎么运转
据论文报道，脂肪酸激活中性粒细胞内的PPARα核受体，驱动CD39与CD73表达上调——这两个酶能把细胞外AMP逐步水解成腺苷，而腺苷是公认的有效免疫抑制信号。
被改造后的中性粒细胞大量生成腺苷，周围T细胞的增殖、效应功能与杀伤能力随之被抑制。换句话说，肿瘤用一勺脂肪，换来了一片免疫沉默。
阻断腺苷信号+PD-1抗体，耐药模型中增效
干预层面，团队使用AB928——一款同时阻断A2aR与A2bR两种腺苷受体的双拮抗剂（已进入临床试验）——在体内外均恢复了T细胞增殖、效应功能与肿瘤杀伤能力。
更有说服力的数据来自动物模型：在免疫治疗耐受的自发性转移性结直肠癌模型中，AB928与抗PD-1联用显著提高生存。需要说明的是，这些结论目前建立在体外实验与小鼠模型之上，人体中的疗效尚未验证；但作为代谢免疫逃逸机制，这条轴为肠癌免疫联合治疗给出了明确的下一步。
信息来源
- 论文期刊：Nature Communications（影响因子参考：18.1（2025年度JCR））
- DOI：10.1038/s41467-026-78771-8
- 发表日期：2026-10-20（在线发表）
- 作者单位：密歇根大学分子与整合生理学系 · 内科学系血液肿瘤分部等（美国安娜堡）（通讯作者见原文）
- 配图：论文原文 Figure 1/2，版权属原作者及出版社
本文为基于论文公开摘要与原文信息的原创科普整理，动物模型结果与人体疗效已严格区分，未核验字段已如实标注。