同一个靶点、三种抗体、两份相反的 III 期：IL-33 到底卡在哪

导语
慢性阻塞性肺疾病（COPD）的生物制剂时代来得很晚。直到 2024 年，度普利尤单抗与美泊利珠单抗才拿到 COPD 适应症，而它们共同的前提是患者存在 2 型炎症特征——血嗜酸性粒细胞偏高。问题在于，这只是一部分患者。剩下那批“嗜酸粒细胞不高、但依然反复急性加重”的人，长期没有靶向药。IL-33 被寄予的正是这个位置：它是气道上皮在受损时释放的警报素，理论上可以覆盖更广的人群。2026 年，这条通路交出了三份互相矛盾的答卷，其中一份的结局是项目终止。

一、警报素不是炎症因子，是“细胞坏死的报信分子”

理解 IL-33，先要理解它和 IL-6、TNF 这类经典细胞因子的区别。IL-33 平时储存在气道上皮细胞、内皮细胞等屏障细胞的细胞核里，并不主动分泌；只有当细胞受到损伤、坏死或机械应力时，它才被被动释放到胞外。它不发“炎症指令”，它报“我坏了”。

出胞后的 IL-33 结合到 ST2（IL-1RL1）受体上，招募 IL-1RAcP，走 MyD88 通路，主要驱动 2 型免疫：激活 ILC2（2 型固有淋巴细胞）、Th2 细胞、肥大细胞与嗜酸性粒细胞，下游是 IL-5、IL-13 与黏蛋白高分泌。这条通路在哮喘里已经被反复验证，在 COPD 里则是一个更激进的假设——COPD 的主流炎症是 1 型与中性粒细胞型，把 2 型通路的开关关掉，能不能减少急性加重，此前只有 II 期信号。

二、两份几乎相同的 III 期，给出了相反的答案

赛诺菲与再生元合作的 itepekimab 是全人源抗 IL-33 单抗。AERIFY-1（NCT04701983）与 AERIFY-2（NCT04751487）设计几乎一致：40 至 85 岁既往吸烟者、确诊 COPD 至少一年、中度到重度气流受限、过去一年至少两次中度或一次重度急性加重且已在用双联或三联吸入治疗；随机接受 300 mg 每两周、300 mg 每四周或安慰剂，疗程 52 周；主要终点是中重度急性加重的年化发生率。

AERIFY-1 达到了主要终点：每两周组较安慰剂降低 27.1%，每四周组降低 20.5%，均具统计学意义。AERIFY-2 没有重复出来：每两周组仅降低 1.6%，每四周组降低 12.4%，都未达显著。

更耐人寻味的是肺功能这条线走反了。AERIFY-1 第 24 秒用力呼气容积（FEV1）相对安慰剂仅改善 6 mL 与 10 mL，没有意义；AERIFY-2 反而显著改善，分别为 38 mL 与 75 mL。也就是说，一个研究里“加重减少但肺功能没动”，另一个研究里“肺功能改善但加重没减少”。两组安全性相当，治疗相关不良事件发生率与安慰剂接近（67%–68%）。

当同一药物在两个 replicate 研究中把两个相关的终点拆开，最可能的解释不是“药有效但运气不好”，而是“终点本身的噪声大于效应量”。 COPD 急性加重的判定高度依赖患者报告与就诊行为，受季节、感染流行、就医可及性影响极大。研究者在 2026 年美国胸科学会年会上给出的解释之一，正是疫情期间各地口罩习惯、疫苗接种率、感染波峰与就医行为的差异。

三、同一靶点的另外两个抗体，走出了不同的曲线

如果把这三家企业放在一起看，会发现“IL-33 不行”这个结论并不成立。

罗氏的抗 ST2 抗体 astegolimab（阻断受体而非配体）在 IIb 期 ALIENTO 中达到主要终点，52 周急性加重率降低 15.4%，具统计学意义；但 III 期 ARNASA 未达标，52 周仅数值降低 14.5%，无统计学显著。

阿斯利康的抗 IL-33 抗体 tozorakimab 则走出了完全不同的曲线。2026 年 3 月 27 日，OBERON（NCT05166889）与 TITANIA（NCT05158387）两项重复 III 期同步报捷，合计 2,306 例患者，300 mg 每四周给药，在既往吸烟者与总体人群中均显著降低中重度急性加重年化率，且获益覆盖不同血嗜酸性粒细胞水平与不同肺功能严重程度。2026 年 4 月 20 日，MIRANDA 研究以每两周给药方案、1,454 例患者再次验证。这是首个在两项重复 III 期中均获阳性结果的 IL-33 靶向生物制剂。

同一通路，为什么结果差这么远？公开信息能支持的解释有三层，且都还停留在推测层面：

• 抗体识别的 IL-33 形式可能不同。 IL-33 在炎症环境中会被氧化修饰，形成二硫键后生物活性显著下降；不同表位的抗体对全长型、氧化型、以及被可溶性 ST2 结合的 IL-33 的亲和力不一样，最终“能中和到多少真正有活性的 IL-33”也就不同。
• 给药间隔的作用被低估。 itepekimab 的每两周与每四周组结果差异不稳定，而 tozorakimab 的阳性结果在两种间隔下都成立，说明暴露-效应关系可能比预期更关键。
• 人群定义与执行质量。 三项 program 入组标准接近但不相同，急性加重的判定与随访密度也不完全一致。

四、企业的动作比数据更直接

2026 年第二季度财报中，赛诺菲宣布停止 itepekimab 的全部开发，包括 COPD 与慢性鼻窦炎伴鼻息肉的所有研究；同期还终止了口服 TNFR1 信号抑制剂 balinatunfib 的项目（克罗恩病与溃疡性结肠炎的 II 期期中分析未达内部预期）。此前 2026 年 7 月 24 日，公司已决定不为 amlitelimab（抗 OX40L）在特应性皮炎递交上市申请，理由是长期延展虽支持疗效维持，但相较现有治疗没有实质性提升。

三件事放在一起看，指向同一个判断标准：在已经有多个有效药物的适应症里，“与安慰剂相比有效”不再足够，“与现有疗法相比有明确增量”才是门槛。 COPD 领域已经有度普利尤单抗、美泊利珠单抗与吸入型 ensifentrine，IL-33 路线要证明的是自己覆盖了别人覆盖不到的人，而不是再证明一次“比安慰剂好”。

五、对做药与做检测的人，五条可操作的结论

• 重复 III 期不是冗余，是这类终点的最低要求。 单一 III 期阳性在主观性强的终点（急性加重、疼痛、瘙痒）上，几乎无法支撑注册。
• 缺的不是药，是分层标志物。 血嗜酸性粒细胞对 IL-33 通路的预测力有限，tozorakimab 的获益跨越了不同嗜酸粒细胞水平——这既是优势，也意味着目前没有可用的“谁该用”的判据。sST2、IL-33 自身抗体、FeNO 都还停留在研究阶段。
• 警报素通路的双面性需要长期数据。 IL-33 参与屏障修复与抗寄生虫免疫，长期阻断的组织学与感染风险尚未充分刻画。
• 检测端的现实需求在“排除”而非“筛选”。 临床上更常见的动作是用血嗜酸粒细胞、总 IgE、FeNO 把 2 型炎症患者分出来先上已有生物制剂，而不是用某个新标志物去挑 IL-33 的适用人群。
• 对国内做同类靶点的团队，时间窗正在收窄。 tozorakimab 已确立阳性证据，跟随者需要差异化人群（如频繁加重但嗜酸粒细胞不高者）或差异化给药（更长间隔、皮下自助给药）。

本文数据引自 2026 年美国胸科学会年会报告、企业新闻稿与公开财报信息，不构成诊疗建议。

参考资料

1. Rabe KF, Martinez F, Mouded M, et al. Efficacy and Safety of Itepekimab in Former Smokers With COPD: AERIFY-1 and AERIFY-2 Trials. ATS International Conference, 2026-05-17.
2. EMJ Reviews. ATS 2026: Itepekimab COPD Trial Shows Mixed Results, 2026.
3. Clinical Trials Arena. ATS 2026: Mixed results for Sanofi/Regeneron's itepekimab cloud COPD prospects, 2026.
4. AstraZeneca. OBERON 与 TITANIA III 期顶线结果新闻稿, 2026-03-27.
5. European Biotechnology. Sanofi axes two more inflammatory-disease drugs（itepekimab、balinatunfib 终止）, 2026.
6. 中国医药创新促进会. IL-33 通路与 COPD 生物制剂格局分析, 2026. https://www.phirda.com/artilce_42361.html