导语
临床上总遇到这种困惑：同一个瘤种、同样的 PD-L1 表达、同样的用药方案，有人肿瘤持续缩小，有人毫无反应。差异有时不在 T 细胞"够不够多"，而在它们"有没有被组织起来"。三级淋巴结构（tertiary lymphoid structure，TLS）——在肿瘤、慢性炎症灶这类非淋巴组织里临时长出来的淋巴样聚集体——正把这个问题变得可测量，也开始变得可干预。
2025 年有两篇发表于《癌细胞》（Cancer Cell）的论文，从两个方向把这个概念往前推了一步：一篇证明可以在人体肿瘤里"造"出 TLS 并带来全身性抗肿瘤效应，另一篇证明 TLS 不是有或没有，而是有成熟度差异，未成熟的那一批反而在帮着肿瘤。
一、TLS 是什么：肿瘤里的"临时淋巴结"
正常免疫应答的起点在淋巴结：抗原被树突状细胞带到那里，T 细胞在副皮质区被激活，B 细胞在滤泡里经过生发中心反应完成亲和力成熟。TLS 是这套设施在非淋巴组织里的"临时版本"——由 B 细胞滤泡、T 细胞区、滤泡树突状细胞（FDC）网络和高内皮微静脉组成，位置就在肿瘤间质里或肿瘤边缘。
它之所以被反复研究，是因为一组稳定的临床观察：在黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝细胞癌、软组织肉瘤等多种肿瘤中，TLS 密度高、尤其存在成熟生发中心的患者，无复发生存与总生存更好，对免疫检查点抑制剂的应答率也更高。反过来，所谓"免疫沙漠型"肿瘤——T 细胞稀少、没有组织结构——几乎没有 TLS。
但相关性不等于因果，这是这个领域长期的关键短板。TLS 是免疫反应的结果，还是免疫反应的前提？如果是后者，能不能人为造一个出来？2025 年的第一篇论文正面回答了这个问题。
二、第一条证据：在人体肿瘤里"造"出 TLS
洛克菲勒大学 Jeffrey Ravetch 实验室的 Juan Osorio 等，在 2025 年 8 月发表于《癌细胞》的 I 期研究中，用一株经过 Fc 段工程改造的抗 CD40 激动抗体 2141-V11，对 12 例转移性癌症患者做瘤内注射（剂量 0.7–10 mg）。
CD40 是抗原呈递细胞上的共刺激分子，激动后能把树突状细胞"叫醒"。过去二十年，全身给药的 CD40 激动抗体屡屡卡在同一个矛盾上：剂量足以激活免疫时，肝毒性与血小板下降也随之而来。2141-V11 的两个设计选择绕开了这个矛盾——一是瘤内给药，把暴露集中在病灶；二是 Fc 段改造，使其与抑制性受体 FcγRIIB 的结合增强，通过交联而非单纯占位来激活。
结果：12 例中无剂量限制性毒性，血小板与肝酶保持稳定；6 例出现肿瘤缩小，其中 2 例完全缓解——一位 89 岁黑色素瘤患者缓解持续 28 个月，一位 67 岁激素受体阳性乳腺癌患者的肝转移灶也完全消退。更关键的是，未注射的远端病灶同样消退，说明产生的是系统性免疫而非局部效应。
机制层面，研究者用多色免疫荧光在应答者的治疗后肿瘤中看到了成熟 TLS：CD4⁺ T 细胞、CD8⁺ T 细胞与 CD21⁺ 滤泡树突状细胞形成结构性聚集，而这些结构在治疗前样本中完全缺失。单细胞 RNA 测序与 TCR 测序显示，1 型传统树突状细胞（cDC1）被推向成熟调节型树突状细胞状态，驱动 TLS 内 CD8⁺ T 细胞克隆扩增。他们还做了一个漂亮的对照：用 S1P 抑制剂阻断淋巴细胞从淋巴结外流，抗肿瘤效应依然存在——说明这座"临时淋巴结"是独立起作用的，不是淋巴结的附属品。
三、第二条证据：TLS 有成熟度，未成熟的是"半成品"
如果 TLS 只是"越多越好"，事情反倒简单。2025 年 4 月 1 日发表于《癌细胞》的另一项中国团队研究（Tang 等，肝细胞癌队列）给出了更复杂的图景：他们用空间转录组把肿瘤内 TLS 按发育阶段分层，发现大量 TLS 停留在不成熟状态——有聚集体，但缺少生发中心与 FDC 网络，功能上无法支撑有效的 B 细胞与 T 细胞协作。
更重要的是，他们找到了一个把 TLS"卡在"未成熟状态的代谢原因：色氨酸代谢。肿瘤微环境中的色氨酸被 IDO1/TDO2 大量消耗，产生犬尿氨酸等代谢物，压制了 TLS 向成熟阶段发育。用空间转录组构建的风险评分显示，越偏离成熟 TLS 特征的患者预后越差、无复发生存越短；而在接受抗 PD-1 治疗的患者中，"趋向偏离"竟然与治疗抵抗正相关——换句话说，一批看起来"有免疫浸润"的肿瘤，实际上是被半成品结构困住了。
这解释了一个长期存在的临床悖论：有些肿瘤 T 细胞不少、PD-L1 也不低，用 PD-1 抗体却无效。因为它们缺的不是刹车解除，而是组织化的反应场所。研究者据此提出靶向色氨酸代谢联合免疫治疗的策略，相关的 IDO1/TDO2 抑制剂临床试验（HTI-1090，NCT03208959）正在进行。
四、对检测端：TLS 正在变成一个"要报数"的指标
两项研究真正的产业含义，是把 TLS 从"论文里的漂亮图片"推向"需要标准化报告的结构"。目前至少有三类需求正在形成。
第一是病理定量。TLS 判读目前高度依赖病理医生的目视判断，而"成熟"与"不成熟"的界限恰恰落在连续尺度上。可行的做法是用多重免疫荧光 panel 把结构拆成可计数的对象——CD20 标 B 细胞滤泡、CD21 或 CD23 标 FDC 网络、PNAd 标高内皮微静脉、CD8 标细胞毒 T 细胞、Ki67 标生发中心增殖——再按"是否存在 FDC 网络与生发中心"分级。这套 panel 的抗体克隆选择、染色顺序与定量算法，都会直接决定结论。
第二是空间组学。Tang 等的工作说明，仅看细胞密度会漏掉成熟度信息，必须保留位置关系。这意味着空间转录组、多重离子束成像这类保留坐标的技术，正从"探索工具"变成"证据生成工具"。
第三是生物标志物组合。TLS 不太可能单独成为用药门槛，更可能与 PD-L1、TMB、T 细胞浸润签名一起构成"免疫组织结构评分"。对于做伴随诊断与试剂供应的企业，这是一个明确的窗口：结构类标志物需要的是"抗体加算法"，而不是单支抗体。
五、还没解决的三件事
第一，因果链仍未闭合。2141-V11 只有 12 例、单臂、无对照，2 例完全缓解固然亮眼，但 TLS 形成与疗效之间的因果，仍主要靠小鼠模型支撑。研究团队已在非肌层浸润性膀胱癌（NCT05126472）与恶性胶质瘤（NCT04547777）等适应症扩展，累计入组接近 200 例，这批数据才是试金石。
第二，给药方式限制了适用人群。瘤内注射要求病灶可及，深部脏器与弥漫性转移目前难以覆盖，这也是为什么研究者同时在探索影像引导注射与全身给药的剂量窗口。
第三，诱导 TLS 的成本与风险尚未量化。CD40 激动本质上是人为制造局部炎症，长期安全性、是否会诱导自身免疫，都还需要更长的随访。
对行业而言，可靠的做法是盯三件事：
- 病理科是否已建立可重复的 TLS 分级 panel 与判读标准，而不是各自表述；
- 空间组学数据是否进入注册研究的证据链，而不只是发文章；
- 抗体与试剂供应端能否提供"结构标志物组合"，包括 FDC、HEV 这类过去不常备的靶点。
免疫治疗过去十年的主线是"解除刹车"，下一个十年可能是"修建跑道"。TLS 恰好站在两条线的交叉口上。
参考资料
- Osorio JC, et al. Fc-optimized CD40 agonistic antibody elicits tertiary lymphoid structure formation and systemic antitumor immunity in metastatic cancer. Cancer Cell. 2025;43(10):1902. https://doi.org/10.1016/j.ccell.2025.07.013
- Tang Z, Bai Y, Fang Q, et al. Spatial transcriptomics reveals tryptophan metabolism restricting maturation of intratumoral tertiary lymphoid structures. Cancer Cell. 2025. https://doi.org/10.1016/j.ccell.2025.03.011
- 洛克菲勒大学新闻稿，2025 年 8 月（2141-V11 I 期研究，NCT04059588）
- 国家癌症中心 / 中国临床试验注册相关 IDO1/TDO2 抑制剂研究 HTI-1090（NCT03208959）
本文仅作技术信息交流，不构成诊疗建议；文中临床数据引自公开发表文献与监管文件，具体用药请遵循当地获批说明书。