导语
RNA 药物的麻烦，业内都熟：线性 mRNA 在体内半衰期以小时计，5' 端三磷酸结构还会被 RIG-I 这类先天免疫受体识别，引发不必要的炎症；想提高表达就得多给剂量，多给剂量副作用又上来。环形 RNA（circular RNA，circRNA）的思路近乎"物理防御"——把 RNA 首尾连成一个闭合环，外切酶找不到末端，自然啃不动它。
这个想法在论文里存在了十几年，长期停留在"更稳定的报告基因载体"。真正的转折发生在 2025 年：两款环形 RNA 药物一前一后进入临床，一条管线做的是心肌内持续表达血管内皮生长因子，另一条做的是肿瘤治疗性疫苗。它们说明的不只是技术可行性，而是环形 RNA 已经具备了被药监部门审评的产品形态。
一、闭合的环，改变了三件事
把线性 RNA 环化，本质上是三个性质的连锁改变。
第一是稳定性。外切酶从末端开始降解 RNA，没有末端就没有起点。文献中环形 RNA 在血清与细胞内的半衰期通常比对应的线性 mRNA 高出一个数量级，部分构建体可维持数天级表达。对需要"一次给药、持续起效"的场景（如促血管新生、酶替代），这是根本性优势。
第二是免疫原性。线性 mRNA 的 5' 三磷酸与双链 RNA 副产物是 RIG-I、MDA5、PKR 的经典配体。环形化去掉了 5' 端，同时通过更严格的纯化去除双链残留，可以显著降低先天免疫激活。要注意的是"降低"不等于"消除"——环化过程中产生的内含子片段、残留线性 RNA 与 dsRNA 仍然是需要作为杂质控制的对象。
第三是翻译方式。环形 RNA 没有帽子结构，不能走经典的帽依赖翻译，必须依赖内部核糖体进入位点（IRES）或工程化的翻译起始元件。这也决定了它的一个现实约束：表达强度通常不如优化过的帽化 mRNA，工程改造的空间集中在 IRES 筛选、UTR 设计与密码子优化上。
制造端则是另一套难点。环化效率（PIE 序列、T4 RNA 连接酶、group I 内含子自剪接等路线各有取舍）、环化后如何把残留线性 RNA 与 dsRNA 去掉（RNase R 处理、HPLC 纯化）、如何证明"环化率"这个关键质量属性——这些问题在 mRNA 时代不存在，却是环形 RNA 的 CMC 核心。
二、第一条管线：把 VEGF 送进心肌
2025 年 1 月 10 日，上海环码生物自主研发的环形 RNA 药物 HM2002 注射液获得国家药监局临床试验许可，用于缺血性心脏病，这是国内首个拿到 IND 的环形 RNA 生物制品；同年 5 月，该项目又获得美国 FDA 的 IND 批准，成为全球首个在中美两地均获批进入临床的环形 RNA 类药物。
HM2002 的设计逻辑很直接：在心肌内持续表达血管内皮生长因子（VEGF），促进血管新生与心肌灌注，用于冠状动脉旁路移植术（CABG）患者的辅助治疗。选择心肌内注射而非静脉给药，一方面是把表达限制在目标组织，另一方面也规避了环形 RNA 对肝外靶向递送的依赖。
支持性数据来自研究者发起的临床试验（IIT）：2024 年 8 月，上海交通大学医学院附属瑞金医院心脏外科赵强团队启动研究，在 CABG 患者中经心外膜心肌内给药，至 2024 年 10 月完成全部患者给药。公开信息显示，全部受试者完成 6 个月访视，恢复良好，未观察到药物相关不良事件，心功能较术前有改善。
需要克制的地方同样明确：这是样本量有限的 IIT，无对照、开放标签，主要回答安全性；"心功能改善"在 CABG 术后本身就受手术获益混杂，必须等随机对照的注册临床才能判断药物贡献。
三、第二条管线：把环状 RNA 做成肿瘤疫苗
如果说 HM2002 是"用环形 RNA 做蛋白替代"，那 2025 年 6 月 6 日获国家药监局药品审评中心受理 IND 的 TI-0093 注射液，就是完全相反的方向——用环形 RNA 做免疫原。
这款产品来自圆因（北京）生物科技，采用脂质纳米颗粒（LNP）包裹编码 HPV16 E6 与 E7 抗原的环形 RNA，两个抗原都经过突变与免疫增强修饰，肌肉注射后由 LNP 递送进入细胞，翻译出抗原本质，经加工呈递后启动并扩增抗原特异性 CD8⁺ T 细胞，目标是让 HPV16 阳性的晚期复发或转移性实体瘤出现肿瘤内免疫浸润。受理号为 CXSL2500461。
它的意义在于"第一个"：这是全球首个进入肿瘤临床研究阶段的环形 RNA 治疗性疫苗。此前环形 RNA 的临床尝试集中在蛋白替代，把环形 RNA 用于疫苗，等于把它的长表达特性从"优势"变成"必需"——治疗性疫苗需要抗原持续表达足够长时间，才能完成 T 细胞的启动与扩增，而这正是线性 mRNA 最弱的一环。
与之相邻的另一条路线也在推进：有研究报道了基于环形 RNA 来源抗原（CircFAM53B-219aa）的树突状细胞疫苗，在 HER2 阴性晚期乳腺癌中开展 I 期试验。严格说这不是"环形 RNA 药物"，而是"环形 RNA 编码的抗原肽"做 DC 疫苗，但它从侧面说明环形 RNA 的抗原库价值正在被独立验证。
从产业侧看，环形 RNA 已经不是学术概念。Orna Therapeutics 在 2023 年 4 月完成 2.7 亿美元 A 轮融资，并与礼来达成合作；Sail Biomedicines 等公司也在推进各自的环状 RNA 平台。国内的环码生物、圆因生物则把节奏推到了临床申报阶段。
四、它与 mRNA 不是替代关系
很多讨论把环形 RNA 说成"mRNA 2.0"，这个说法容易误导。两者更像是按场景分工。
需要"短时高表达、可反复给药、剂量可控"的场景——比如体内 CAR-T 的瞬时重编程、疫苗加强——线性 mRNA 更合适，因为表达可控、可重复给药、监管路径成熟。需要"一次给药、长期稳定表达"的场景——心肌缺血、代谢酶缺陷、部分慢性蛋白替代——环形 RNA 的稳定性优势才有意义。
真正的分水岭在成本与产能。环化效率低、纯化步骤多，意味着单位剂量的生产成本高于 mRNA；而 LNP 递送、冷冻干燥工艺、放行检测（环化率、残留线性 RNA、dsRNA 含量）都需要重新建立。这不是"技术更好就能赢"的故事，而是"能不能做出可负担的产品"的问题。
五、还需要回答的问题
- 表达量与持续时间的人体数据：目前公开的只有安全性与初步疗效信号，剂量-暴露-效应关系尚未建立；
- 环化率与杂质控制的标准：什么水平的残留线性 RNA 是可接受的，行业还没有共识性阈值；
- 监管路径：环形 RNA 在多数辖区仍按"新型生物制品"个案审评，缺少专门的技术指导原则；
- 重复给药：环形 RNA 免疫原性较低，但 LNP 本身的重复给药问题依然存在。
对做试剂与检测的同行，这里有一条容易被忽略的机会：环形 RNA 的质量控制需要一批"新工具"——环化特异性的核酸染料或探针、区分环状与线性的毛细管电泳或质谱方法、dsRNA 特异性抗体（如 J2/K1）、以及用于体内生物分布的杂交探针。这些目前主要依赖进口，且方法学尚未标准化。
一个形态上只差"首尾相连"的分子，改写了稳定性、免疫原性和翻译规则，也顺带改写了 CMC。它会不会成为主流还很难说，但至少从 2025 年起，它已经不在"概念验证"这一栏里了。
参考资料
- 环码生物 HM2002 注射液获 NMPA 临床试验许可（2025-01-10）与 FDA IND 批准（2025-05）
- 瑞金医院心脏外科赵强团队 HM2002 研究者发起临床研究（2024-08 启动，2024-10 完成给药）
- 圆因生物 TI-0093 注射液 IND 获 CDE 受理，受理号 CXSL2500461（2025-06-06）
- Jiang X, et al. CircFAM53B-219aa 树突状细胞疫苗用于 HER2 阴性晚期乳腺癌 I 期研究，2025
- Wang F, et al. Circular RNAs in cancer: from biomarkers to vaccine-based immunotherapy. Front Pharmacol. 2026. https://doi.org/10.3389/fphar.2026.1930424
本文仅作技术信息交流，不构成诊疗建议；相关产品均处于临床研究阶段，尚未获批上市。