导语
脓毒症（sepsis）是 ICU 里最古老也最难啃的问题之一。过去三十年，抗炎治疗在脓毒症上几乎全线失败：抗 TNF 抗体、IL-1 受体拮抗剂、TLR4 拮抗剂、一氧化氮合酶抑制剂，几十项 III 期研究先后折戟。失败的原因后来逐渐清楚——脓毒症不是一种病，而是至少两种相反状态的集合：一部分患者处于炎症风暴中，另一部分患者表面上"炎症指标不高"，实际上免疫系统已经瘫痪，死于继发感染。
把相反的病人放进同一个试验组，任何单一方向的药物都会被稀释成阴性。2025 年 12 月 8 日在线发表于《美国医学会杂志》（JAMA）的 ImmunoSep 研究，第一次用一个务实的办法把这个死结解开了一半：先用两个可在床边拿到的指标分层，再给两组人用方向相反的药。
一、免疫麻痹：脓毒症里被忽视的那一半
脓毒症早期的典型画像是细胞因子风暴——高热、休克、乳酸升高。但相当比例的患者会进入一个被称为"免疫麻痹"（immunoparalysis）的阶段：单核细胞表面的人类白细胞抗原 DR（mHLA-DR）表达显著下降，抗原呈递能力受损；T 细胞上 PD-1、TIM-3 等抑制性受体上调，进入耗竭状态；淋巴细胞大量凋亡。这类患者往往已经退烧、白细胞也不高，看起来"病情稳定"，实际上一旦发生二次感染就极难控制，晚期死亡大多发生在这个阶段。
mHLA-DR 之所以被当作核心指标，是因为它可以被定量到"每个细胞上有多少个受体"。用定量流式（已知标准微珠校准）报告 CD14⁺ 单核细胞上 HLA-DR 的抗体结合量（ABC，antibody bound per cell），正常成人通常在每细胞 1 万至 3 万个以上，而低于 5000 个/细胞被视为深度免疫抑制的标志。这个数字的好处是可比、可追踪、可设阈值——恰好是临床试验入组最需要的东西。
二、把患者分成两群：一个铁蛋白、一个流式
ImmunoSep 的设计并不复杂，但执行严谨：多中心、双盲、双模拟、安慰剂对照，覆盖 6 个国家，入组标准是 Sepsis-3 定义的脓毒症，且必须有社区获得性肺炎、医院获得性肺炎、呼吸机相关性肺炎或菌血症之一。
分层用两步。先测血清铁蛋白：高于 4420 ng/mL 者归为"巨噬细胞活化样综合征"（MALS），这一表型对应过度炎症与噬血细胞性淋巴组织细胞增多症样的病理生理，给予 IL-1 受体拮抗剂阿那白滞素（anakinra）静脉给药。铁蛋白不高于 4420 ng/mL 者，再测 mHLA-DR：CD45/CD14 门内单核细胞上 HLA-DR 低于 5000 个受体/细胞者归为"脓毒症诱导的免疫麻痹"（SIIP），给予重组人干扰素 γ 皮下注射。其余为中间状态，不符合入组。
两组治疗最长 15 天，主要终点是第 9 天 SOFA 评分（序贯器官衰竭评分，0–24 分，分数越高器官衰竭越重）较基线平均下降至少 1.4 分。
三、结果：器官功能改善翻倍，病死率没有变化
研究从 2021 年 8 月 5 日入组到 2024 年 4 月 29 日完成随访，筛查 672 例，随机 281 例，最终 276 例进入主要分析（免疫治疗组 131 例、安慰剂组 145 例）。人群特征很"ICU"：平均年龄 70 岁，女性 33.7%，基线 SOFA 中位数 9 分。
主要终点达成率：免疫治疗组 35.1%（46/131），安慰剂组 17.9%（26/145），绝对差值 17.2%（95% CI 6.8%–27.2%），P=0.002。也就是说，在同样接受标准治疗（感染源控制、抗菌药物、器官支持）的基础上，加上一次方向正确的免疫调节，能让每 6 个患者里多 1 个人在第 9 天出现有临床意义的器官功能改善。
但必须同时说清楚两件不那么好看的事。第一，28 天病死率在两组间没有统计学差异——这是这项研究最需要谨慎解读的地方，器官功能改善是替代终点，不等于生存获益。第二，安全性负担不轻：共报告 1069 例次严重治疗中出现的不良事件（占 88.8%），阿那白滞素组贫血发生率升高，干扰素 γ 组出血事件增多。免疫刺激不是"补品"，它确实会带来代价。
作为对照，同期的其他尝试并不顺利。2025 年发表于《英国医学杂志》（BMJ）的 TESTS 研究显示，胸腺素 α1 未能降低整体脓毒症人群的 28 天全因病死率，仅在老年与合并基础疾病的预设亚组中显示出获益异质性；EXIT-SEP 的事后分析则用共识聚类复现了脓毒症的 SENECA 表型（α/β/γ/δ），发现 γ、δ 表型患者从血必净治疗中获益更多。三条线索指向同一个结论：脓毒症的疗效差异，主要来自分层，而不是药物本身更强。
四、对检测端：这次试验真正的门槛在实验室
ImmunoSep 能被做出来，前提是两个指标都能在 24 小时内、以足够稳定的质量拿到结果。这恰恰是国内很多医院目前的短板。
mHLA-DR 定量流式的难点不在仪器，而在标准化：采血后必须限时处理（一般要求 4 小时内，超过则表达下降）、裂解与洗涤步骤会影响荧光强度、定量微珠的批间校准、门控策略（单核细胞亚群是否纳入 CD16⁺ 群体）都会改变最终数值。目前国内多数实验室报的是"阳性百分比"，而不是"每细胞受体数"，两者不可互换——百分比受单核细胞绝对数量影响，而阈值 5000 个/细胞是绝对定量。
铁蛋白反而是现成项目，4420 ng/mL 这个切点也没有什么玄机，它来自既往 MALS 表型研究的经验阈值，普通化学发光平台即可满足。
对 IVD 与试剂企业而言，这里有一个明确的窗口：免疫状态分层正在成为一种"伴随诊断式"的需求。未来的脓毒症免疫治疗药物，大概率会带着一个检测方法一起上市——就像 PD-L1 与免疫检查点抑制剂的关系。谁先把 mHLA-DR 定量做成有注册路径、有质控品、有参考区间的产品，谁就拿到了入口。
五、边界与下一步
第一，这是单一人群、单一方案的验证。MALS 用阿那白滞素、SIIP 用干扰素 γ，这个配对是研究者基于机制的选择，其他组合（如 IL-7、GM-CSF、PD-1 抗体）尚未在同等设计下验证。
第二，终点设计需要升级。器官功能改善是合理的 II 期终点，但要成为标准治疗，必须拿出病死率或长期生活质量的证据，而这意味着更大的样本量与更长的随访。
第三，动态监测比单点检测更合理。免疫状态在 ICU 里是每天变化的，一次入组时的分层可能错过后续的状态转换。真正落地时，更可能是"每 48–72 小时复测一次，按轨迹调整"。
如果要给从业者留下三条可执行的判断：
- 脓毒症的免疫治疗不是"加强免疫"，而是"纠正偏移"，方向错了会加重损伤；
- 分层指标必须定量、可溯源、有时间窗，百分比报告不足以支撑用药决策；
- 替代终点阳性之后，别急着写进指南，等生存数据。
一个失败了几十年的领域，终于有了一项按机制分层、并且成功的随机试验。它的意义或许不在于阿那白滞素或干扰素 γ 本身，而在于证明了一件事：把病人分对，老药也能重新有效。
参考资料
- Giamarellos-Bourboulis EJ, Kotsaki A, Kotsamidi I, et al. Precision Immunotherapy to Improve Sepsis Outcomes: The ImmunoSep Randomized Clinical Trial. JAMA. 2025. https://doi.org/10.1001/jama.2025.24175
- ImmunoSep 试验注册信息（NCT04990232），入组期 2021-08-05 至 2024-04-29
- TESTS 研究（胸腺素 α1 治疗脓毒症），BMJ，2025
- EXIT-SEP 事后分析（SENECA 表型与血必净疗效异质性），eClinicalMedicine，2025
- 中华医学会重症医学分会相关脓毒症免疫监测与治疗专家共识（2025）
本文仅作技术信息交流，不构成诊疗建议；具体用药与检测方案请遵循当地获批说明书与临床指南。