导语
免疫检查点抑制剂最让人难受的地方，不是它只对少数人有效，而是我们事先不知道是哪些人。PD-L1 表达、肿瘤突变负荷、微卫星状态，都只是概率，不是答案。2026 年 7 月，中山大学肿瘤防治中心团队在《Drug Resistance Updates》发表了一套“肿瘤类器官 + 自体外周血单个核细胞”共培养系统，把“你的免疫细胞认不认你的肿瘤”这件事，第一次做成了可以在体外读出的数字。
一、为什么现有的标志物都不够用
非小细胞肺癌（NSCLC）是免疫治疗的主战场，但单药 PD-1 抗体的客观缓解率长期在 10%–30% 区间。临床上用来筛人的三个指标各有短板：PD-L1 免疫组化受克隆号、判读阈值和组织异质性影响，同一块组织不同病理医生能读出不同分数；肿瘤突变负荷（TMB，指肿瘤基因组里突变的多少，理论上突变越多越容易被免疫系统识别）在不同检测平台之间没有统一的 cut-off；微卫星高度不稳定（MSI-H）人群占比太小。
更根本的问题是：这三个指标测的都是“肿瘤长什么样”，而不是“T 细胞能不能杀它”。一个抗原呈递 machinery 完整、但肿瘤微环境里充满抑制性巨噬细胞的肿瘤，PD-L1 可以很高却毫无反应；反过来，一个 PD-L1 阴性但浸润了大量记忆 T 细胞的肿瘤，也可能一次用药就缩瘤。
二、共培养测的不是药敏，是“认不认”
这套系统的逻辑很朴素：把患者的肿瘤细胞在三维基质里养成类器官（organoid，由患者肿瘤细胞自组织形成的微型肿瘤，能保留原肿瘤的结构与突变特征），同时从同一患者外周血里分离出单个核细胞（PBMC，主要含 T 细胞、B 细胞、NK 细胞与单核细胞），两者放在一起培养，再加 PD-1 抗体。
如果 T 细胞认得出这个肿瘤，加药后会被激活，释放干扰素 γ 和颗粒酶 B，把类器官里的细胞杀死；如果认不出，加不加药区别不大。研究者用“肿瘤抑制率”量化这个结果，并以 30% 作为界值——这个数字不是随便定的，它对应 RECIST 1.1 里部分缓解（PR）要求的靶病灶缩小 30%，让体外指标和临床终点在同一把尺子上。
机制层面的验证也做了：在体外判为敏感的组里，PD-1 抗体处理后 PBMC 的干扰素 γ 与颗粒酶 B 分泌显著增加，CD3⁺CD8⁺ T 细胞比例显著升高；不敏感组没有这些变化。CD3⁺CD4⁺ T 细胞两组之间无差异。也就是说，这个系统读出的主要是 CD8⁺ 杀伤活性，而不是泛泛的“免疫激活”。
三、85.59% 的建系率是怎么来的
类器官做临床检测，第一道坎是“样本别浪费”。这项研究从 111 例 NSCLC 患者标本中成功建立 95 例类器官，成功率达到 85.59%——显著高于文献中常见的传统方法（部分报道手术标本仅 17.20%）。
关键在于三个培养条件：一是用经 40 Gy 辐照的 Swiss 3T3-J2 饲养细胞放在 Transwell 上室，与肿瘤细胞做间接共培养，既提供生长因子，又避免饲养细胞混进模型；二是基础培养基里加 0.5 μM 的 A83-01（一种 TGF-β 信号抑制剂），支持肿瘤上皮细胞长期扩增；三是 Matrigel 与肿瘤细胞按 3∶1 配比。建成的类器官经 H&E 与 TTF-1、CK7、p63、CK5/6 染色确认保留了原肿瘤的病理特征，α-SMA 与 CD45 阴性说明成纤维细胞与免疫细胞污染很低。
还有一个细节值得单独拎出来：A83-01 在进入共培养阶段前必须撤除。研究者明确指出，持续抑制 TGF-β 会人为削弱肿瘤自身的免疫抑制能力，从而高估 PD-1 抗体的疗效。这是一个很容易被忽略、但足以让整个平台结论偏乐观的操作点。
基因组的稳定性也做了验证：6 例患者的类器官做了全外显子测序，与原代肿瘤相比，早期传代（≤4 代）与晚期传代（≥8 代）都保留了 TP53、EGFR 等关键驱动突变，突变数量与变异等位基因频率分布在传代中保持稳定。
四、AUC 0.811 该怎么读
最终纳入疗效评估的是 70 例接受过免疫检查点抑制剂治疗的患者，其中临床应答 37 例、非应答 33 例。以 30% 抑制率为界值，23 例判为体外敏感、47 例判为不敏感。与临床结局对照：AUC 0.811（95% CI 0.706–0.915），灵敏度 100.00%，特异度 62.20%，阳性预测值 72.57%，阴性预测值 100%。
这四个数字要分开读。灵敏度 100% 意味着：体外判为敏感的患者，临床上全部获益——这类指标最适合用来“支持用药”，因为它几乎不漏掉可能获益的人。特异度只有 62.2% 意味着：体外判为不敏感的人里，仍有近四成临床上是有效的。阴性预测值 100% 是在这个特定队列里算出来的，不能直接外推成“体外不敏感就别用”。
研究者自己也指出了偏差来源：绝大多数预测错误发生在“体外判不敏感、临床却获益”这一侧。最可能的原因是，体外系统评估的是 PD-1 抗体单药，而临床患者多数接受的是免疫联合化疗——化疗会通过耗竭免疫抑制细胞、诱导免疫原性细胞死亡等方式改变微环境，这些在纯类器官加 PBMC 的系统里捕捉不到。
体内验证做了 16 例人源化小鼠 PDOX 模型（把患者类器官皮下移植、再用自体 PBMC 重建免疫系统），体内与体外结果相关系数 r=0.86。样本不大，但方向一致。
五、要落地还得过四道门
- 时间：从取样到出报告，类器官建系加共培养加读板，通常以周计。晚期肺癌一线决策的窗口往往只有一到两周，这个时间差是商业化最大的敌人。
- 质控：类器官的传代次数、PBMC 的冻存与复苏活力、T 细胞与肿瘤细胞的比例、共培养时长，每一项都会移动那个 30% 的界值。没有跨实验室的参考品，这个数字无法互认。
- 监管与支付：目前这类检测在国内多以 LDT（实验室自建检测）形式开展，缺少统一的技术规范与收费项目；要进医保或商保，需要前瞻性、多中心、以治疗决策为干预点的研究，而不是单臂相关性研究。
- 单药与联合的错配：如果临床上八成患者用的是联合方案，那么一个只模拟单药的平台，天然会低估疗效。下一步的迭代方向应该是把化疗或抗血管药物纳入共培养体系，而不是继续在单药上刷 AUC。
对做试剂与耗材的企业，这项研究也给了很具体的信号：饲养细胞、TGF-β 抑制剂、基质胶、以及用于读出 T 细胞活化的干扰素 γ／颗粒酶 B 检测，都是这条链路里被反复消耗的物料，而且对批间一致性极其敏感。
参考资料
- Wang X, Li J, Wu X, 等，《Drug Resistance Updates》，2026 年 7 月 3 日，第 88 卷 101442：原代肿瘤类器官—PBMC 共培养系统的建立及个体化免疫治疗应用。https://doi.org/10.1016/j.drup.2026.101442
- 中山大学肿瘤防治中心、华南肿瘤学国家重点实验室、广东省食管癌研究所，2026 年，非小细胞肺癌类器官共培养平台研究（2022 年 5 月至 2024 年 10 月入组 111 例）。https://www.sysucc.org.cn/
- 《Drug Resistance Updates》期刊主页，2026 年卷目与方法学讨论。https://www.sciencedirect.com/journal/drug-resistance-updates
- RECIST 1.1 实体瘤疗效评价标准（部分缓解定义为靶病灶最长径总和缩小 ≥30%），2009 年版。