TNKS2选择性抑制剂问世：8号染色体短臂缺失肿瘤的WNT通路新打法（Nature Chemical Biology）

WNT 靶向治疗的老大难

WNT 信号通路是结直肠癌近乎标配的驱动引擎，在乳腺癌、胃癌、肝癌等多种肿瘤中也常见过度激活，还与免疫治疗耐药相关。按理说这是理想靶点，但广谱 WNT 抑制剂的屡次尝试都被同一件事卡住：正常组织同样依赖 WNT 维持干细胞稳态，药物在有效剂量下出现剂量限制毒性。

抑制 WNT 的一条经典入口是 tankyrase（TNKS）酶：TNKS1 与 TNKS2 这对功能冗余的 PARP 家族酶通过降解 WNT 负调控因子 AXIN1 维持信号强度。广谱 TNKS 抑制剂确实能压低 WNT，但毒性问题同样存在。威尔·康奈尔医学院 Meyer 癌症中心团队换了个问法：能不能只抑制其中一个，把毒性让出去？

肿瘤丢掉 TNKS1 之后

线索来自肿瘤自身的基因组：人类上皮癌中最常见的大片段缺失之一是 8 号染色体短臂（8p）缺失，而 TNKS1 基因恰好在这个区段。研究团队发现，携带 8p 缺失、TNKS1 蛋白低表达或不表达的肿瘤，其 WNT 信号只能依赖 TNKS2 一条腿走路——正常组织两条都有，可以互相补偿。

这就构成了一种“肿瘤受限依赖”：针对 TNKS2 的药物，理论上只对 TNKS1 缺失的肿瘤细胞构成有效打击，正常组织的 WNT 由 TNKS1 顶上。难点在于 TNKS1 与 TNKS2 高度同源，做出选择性药物并不容易。

柔性环上的选择性钥匙

团队通过结构引导设计，在 TNKS2 上找到一段可利用的柔性环，并据此优化出首个对 TNKS2 具有高选择性的抑制剂。生化与结构实验显示，该化合物对 TNKS2 的抑制效力显著优于 TNKS1，在 TNKS1 缺陷的细胞与患者来源类器官中能稳定 AXIN1、下调 WNT 信号并抑制增殖，而对 TNKS1 完好的细胞影响有限。

这项工作示范了一种越来越清晰的药物设计思路：选择性不一定来自靶点本身，也可以来自肿瘤已经丢掉的东西——用肿瘤的基因缺失作为药物选择性的天然开关。当然，它目前停留在细胞与类器官阶段，化合物尚未进入临床，真正的分野要在合适的 8p 缺失肿瘤患者身上检验。