导语
PD-1 的故事讲了十年，讲的是靶点、适应症、联合方案和生物标志物。2026 年 9 月 29 日，国家药监局批准帕博利珠单抗的皮下注射剂型，覆盖 19 项实体瘤适应症，成为中国境内首个皮下 PD-1 抑制剂。它的抗肿瘤机制没有任何改变，改变的只是给药方式：从 30 分钟的静脉输注，变成 1 到 2 分钟的皮下推注。对一款年销售额超过 300 亿美元的药物，这种“不变机制、只变途径”的动作，恰恰是它最需要的那种创新——不是让药更有效，而是让药能被更多人用上。
一、一次全球同步的“换途径”
把时间线摆开，能看出这不是单一市场的选择。美国 FDA 于 2025 年 9 月批准 Keytruda Qlex，覆盖美国已批准的全部实体瘤适应症；2025 年 11 月，欧盟委员会批准皮下剂型 Keytruda SC；2026 年 9 月，日本厚生劳动省批准 Keyject，成为日本首个皮下免疫检查点抑制剂；同月，中国跟进。四个主要市场的节奏相差不到一年，说明支撑材料是一次做成的，而不是逐国补做。
商业动机也不掩饰。2025 年，帕博利珠单抗两个剂型合计销售 316.8 亿美元，同比增长 7%，接近默沙东全年 650 亿美元总收入的一半。2026 年第二季度，两个剂型合计 84 亿美元，其中皮下剂型 Qlex 贡献 4.63 亿美元。对一个专利悬崖临近的品种，皮下剂型是标准的生命周期管理工具：它不延长专利，但能延长“被选择”的时间。
二、D77 证明的是“暴露量相当”，不是“疗效更好”
支持这项批准的关键研究是 MK-3475A-D77，一项在初治晚期非小细胞肺癌（无 EGFR、ALK、ROS1 变异）中开展的随机、开放标签、阳性对照 III 期试验。约 378 例患者按 2 比 1 分组，分别接受皮下 790 毫克每六周加化疗，或静脉 400 毫克每六周加化疗。
它的两个主要终点都是药代动力学指标：第一周期 0 到 6 周的曲线下面积，以及稳态谷浓度。这两个指标达到非劣，意味着皮下给药能让身体“看到”与静脉相同剂量的药。疗效指标是描述性的：客观缓解率 45.4% 对 42.1%，缓解率比值 1.08（95% 置信区间 0.85 至 1.37）；中位缓解持续时间 9.1 个月对 8.0 个月；中位无进展生存 8.1 个月对 7.8 个月，风险比 1.05；总生存未达到中位，风险比 0.81。三级及以上不良事件发生率 47.0% 对 47.6%。
这组数字要读得克制。置信区间跨过 1，说明疗效差异不显著；风险比 1.05 与 0.81 并存，说明样本量不足以判断生存获益的方向。它能支撑的结论只有一个：在药物暴露可比的前提下，皮下剂型的疗效与安全性与静脉剂型相当。任何“皮下更好”的说法都超出了数据。
三、让 4.8 毫升进得去的，是一种酶
大分子抗体皮下给药有个物理限制：皮下组织间隙窄，单次能容纳的体积有限，注射量一大就会出现局部肿胀、疼痛，吸收也变慢。所以皮下化单抗通常要解决两件事——把浓度做高，把组织通道打开。
这款产品的做法是把帕博利珠单抗与一种重组透明质酸酶变体（berahyaluronidase alfa）做成固定复方。透明质酸是细胞外基质的主要成分，像一层填充在细胞之间的凝胶，限制了液体扩散；透明质酸酶临时把它降解，皮下间隙的通透性在短时间内升高，大体积药液得以分散并被毛细淋巴管吸收，24 到 48 小时后基质自然恢复，不留永久改变。
这个酶来自韩国 Alteogen 的 ALT-B4 平台，是这款产品真正的技术门槛所在。辅料酶不是随便加一个酶就行：它需要在生理 pH 与体温下保持高比活，需要在血浆中足够短半衰期以避免全身作用，需要在高浓度抗体制剂中保持稳定，还需要解决免疫原性——抗药抗体一旦针对酶产生，后续给药可能加速清除，甚至引发局部反应。这也是说明书写明对透明质酸酶过敏者禁用的原因。
给药细节同样被规定死了：每三周 2.4 毫升、推注 1 分钟；或每六周 4.8 毫升、推注 2 分钟；部位为大腿或腹部，需避开脐周 5 厘米范围；必须由医护人员给药。这些参数不是建议，是可追溯的批件内容。
四、输液椅是肿瘤中心最贵的资产
给药途径为什么值钱？因为肿瘤治疗的瓶颈常常不在药，而在“位置”。一间日间化疗病房，静脉输注 PD-1 需要占用输液椅 30 分钟，加上配液、核对、冲管、观察，实际占床往往接近一小时；改成皮下推注，同样一把椅子一天能转更多患者。对患者，少一次静脉穿刺，对血管条件差的人尤其重要；对医院，输液椅周转率直接等于收入；对支付方，节省的是输注相关的服务成本，而不是药费。
这也是为什么“给药途径”会成为竞争维度。当同一适应症上有三五个 PD-1 可选、疗效差异难以分辨时，谁能进社区诊所、谁能在基层完成给药，谁就多一个处方理由。皮下剂型把免疫治疗从“必须去大医院输液中心”变成“可以在门诊完成”，这一变化的商业价值，往往大于纸面上几个百分点的缓解率差异。
五、风险换了地方，国内企业也多了三道题
皮下给药不是无代价的升级。第一是局部反应：注射部位红斑、硬结、疼痛的发生率通常高于静脉给药，虽多为轻中度，但在长期用药中会影响依从性。第二是免疫原性：复方中的酶是外源蛋白，重复给药存在诱导抗药抗体的可能，需要在前瞻性数据中持续观察。第三是用药错误：同一成分存在静脉与皮下两种剂型、两套剂量，一旦混淆，后果不是“疗效差一点”，而是暴露量严重偏离。这一点在说明书里通过“仅供皮下注射”的反复标注来防范，但真实的用药安全从来靠流程而不是标注。
还有一条容易被忽略：皮下剂型的暴露-效应关系更依赖注射部位与操作手法。脂肪厚度、注射深度、推注速度都会影响吸收曲线。对护理团队，这意味着标准化培训是产品落地的一部分。
风险换到这个位置，也恰好对应国内企业要解的三道题。第一道是制剂。高浓度抗体制剂是硬功夫：蛋白浓度上去了，黏度、聚集、可见异物、稳定性全部恶化，需要在缓冲体系、稳定剂与生产工艺上重新做一遍。能做出 100 毫克/毫升以上、且能在 2 到 8 摄氏度稳定两年的产品，本身就是壁垒。
第二道是辅料。重组透明质酸酶在国内尚无成熟的药用级供应，这类“辅料型生物制品”的注册路径、质量标准与批签发要求，是比抗体本身更容易被卡住的环节。谁能先把酶做成可稳定供应的原料，谁就在这条赛道上有话语权。
第三道是临床设计。皮下 vs 静脉的桥接试验，主要终点应该放在药代动力学而非疗效，样本量按暴露量等效性计算，同时要设计注射部位反应与抗药抗体的专项评估。国内不少企业在这类试验上经验不足，容易把“疗效非劣”当成主要终点，最后做出一个统计上不显著、监管上也不好解释的结果。
对渠道与经销商，判断标准更简单：这款产品能不能在门诊用、需不需要输液中心、护理培训成本有多高。给药途径改变的从来不只是剂型，而是整条服务链的分工。
参考资料
- 正观新闻. “K 药”皮下剂型获批，覆盖 19 项实体瘤适应症. 2026-09. https://zhengguannews.cn/zghnews/425288.html
- Merck. Japanese Approval of Subcutaneous KEYTRUDA QLEX (KEYJECT). 2026-09. https://biotechreporter.news/merck-nyse-mrk-announces-japanese-approval-of-subcutaneous-keytruda-qlex-keyject/
- NovaPharmaNews. Keyject: 45.4% ORR; Japan SC PD-1. 2026-09. https://novapharmanews.com/apac/news/msd-keyject-japan-sc-pembrolizumab-45-4-orr
- Drugs.com. FDA Approves Keytruda Qlex (pembrolizumab and berahyaluronidase alfa-pmph). 2025-09. https://www.drugs.com/newdrugs/fda-approves-keytruda-pembrolizumab-keytruda-qlex-pembrolizumab-berahyaluronidase-alfa-pmph-each-6822.html
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