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多年来，传统疫苗策略始终难以实现HIV的有效预防。该病毒极高的抗原多样性、快速的突变频率以及被聚糖屏蔽的包膜结构，使得免疫系统极难产生可识别HIV易感位点的抗体。不过少数HIV感染者体内确实会产生广谱中和抗体（broadly neutralizing antibodies, bnAbs）——这类稀有抗体不受病毒形态多变的防御机制影响，可靶向病毒的保守区域。长期以来，广谱中和抗体都被视作下一代疫苗设计的模板，但通过疫苗接种稳定诱导其产生的目标始终未能实现。
由拉霍亚免疫学研究所（LJI）和斯克里普斯研究所的科学家牵头的团队近日报告了一项潜在突破。在发表于《自然》的研究中，研究人员证实靶向生殖系的HIV疫苗可在远交系非人灵长类动物体内诱导广谱中和抗体。该研究标题为《疫苗接种可在灵长类动物体内诱导HIV广谱中和抗体》。
生殖系靶向是一种完全不同的疫苗设计理念。正如作者所述，这是“诱导广谱中和抗体的概念革新性疫苗设计策略，旨在激活具有模板广谱中和抗体共有的既定人类遗传、结构特征的稀有广谱中和抗体前体B细胞，随后通过异源加强免疫引导B细胞发生亲和力成熟，进化为强效广谱中和抗体”。
为验证该策略，研究团队构建了蛋白免疫原，可模拟已知可启动广谱中和抗体发育的关键HIV包膜结构。恒河猴首先接种旨在激活初始B细胞的初免免疫原，后续依次接种系列加强针，引导这些B细胞完成必要的成熟步骤。共同第一作者、LJI讲师Patrick Madden博士解释道：“这一系列疫苗接种会引导B细胞从初始状态‘逐步发育’至具备广谱中和活性的状态。”
研究人员报告称，至少半数实验动物体内产生了广谱中和抗体类记忆B细胞，“44%的动物血清中可检测到广谱中和抗体活性”。作者表示，在应答最强的个体中，广谱中和抗体的滴度达到了“预计可抵御多种HIV分离株的保护水平”。
该技术的人体转化工作已经启动。本研究使用的初免免疫原已在HVTN 144试验中完成评估，目前正在IAVI G004 I期临床试验中开展测试。LJI教授兼首席科学官Shane Crotty博士指出，受免疫遗传因素影响，该策略在人体中的表现可能更优。
下一步的挑战在于方案优化——完善加强免疫序列、提高应答率，最终证实其保护效力。但作者表示，本研究提供了学界长期寻求的原理验证证据：“靶向生殖系的疫苗可在内源性生理条件下，可重复地诱导针对预定义表位的特定类别广谱中和抗体，支持进一步优化该策略用于HIV疫苗开发。”
专业注释
- 广谱中和抗体（bnAbs）：可识别多种HIV毒株保守表位的稀有抗体
- 生殖系靶向：激活bnAb前体B细胞的新型疫苗设计策略
- 异源加强免疫：使用不同免疫原开展后续加强接种的方案