脓毒症为什么伤遍全身？中国药科大学团队锁定内皮细胞里的USP28（Nature Communications新研究）
一句话结论
脓毒症至今没有特异性治疗药物。每年全球有上千万人死于它，常见的死因不是感染本身，而是感染引发的连锁反应——血管内皮大面积受损，器官一个接一个罢工。内皮细胞出了什么问题？中国药科大学与东南大学附属中大医院的团队在 Nature Communications 发表的这项研究，给出了一个相当完整的答案：一个叫 USP28 的去泛素化酶，在里面扮演了关键推手。
一条越滚越大的恶性环路
研究从脓毒症患者和脓毒症模型小鼠两方面入手，都看到内皮细胞中 USP28 的表达明显升高。这个酶的专长是“拆掉”蛋白上的泛素标签——被它盯上的蛋白不会被降解，反而越积越多。
它选中的目标是非肌肉肌球蛋白重链 IIA（NMMHC IIA）。USP28 移除 NMMHC IIA 第1413位赖氨酸上的 K48 连接泛素化，让这个蛋白稳定下来；而稳定的 NMMHC IIA 会把干扰素受体 IFNAR1 运送到细胞膜上，放大下游 STAT1 信号，最终把内皮细胞推向程序性坏死（necroptosis）。
更有意思的是绕回来的那一环：STAT1 恰好会转录上调 USP28。损伤信号越强，USP28 越多，内皮死得越快——一个自我放大的正反馈环路就此闭环。
敲掉或抑制，小鼠的多器官损伤都轻了
机制的价值要看能不能干预。研究者构建了内皮特异敲除 USP28 的小鼠，也尝试了药物抑制：两条路都通向同一个结果——脓毒症诱导的多器官损伤明显减轻。反过来，让内皮过表达 USP28，病情就加重。
因果关系还做了双向验证：在 USP28 缺陷的保护型小鼠里，强行过表达 NMMHC IIA 或 IFNAR1，保护效果大打折扣。这说明这两个分子确实是 USP28 下游的执行者，通路不是相关性，而是实打实的因果链。
需要说明的是，目前所有疗效证据都来自小鼠模型与人源细胞的机制层面。USP28 抑制剂能否走向脓毒症临床，还要经过成药性、安全性等多重考验，这条路上的距离并不短。
脓毒症为什么一直难治，这个研究说明了什么
脓毒症的困难在于它不是单一靶点的病。此前的研究大多聚焦炎症因子风暴或免疫瘫痪，血管内皮长期被当作“受害者”而非“参与者”。这项研究把内皮的程序性坏死放到了因果链的显眼位置，并且给出了一个可成药的方向——去泛素化酶抑制剂的开发近年进展很快，USP28 已有先导化合物。
对临床医生来说，这项工作提示内皮损伤标志物或许可以更早用于脓毒症分层；对药物研发者来说，USP28–NMMHC IIA–IFNAR1/STAT1 轴上的每个节点都值得评估。至于哪一步会先落地，得让后续数据说话。
信息来源
- 论文期刊：Nature Communications（影响因子参考：18.1（2025年度JCR））
- DOI：10.1038/s41467-026-78666-8
- 发表日期：2026-10-15（在线发表）
- 作者单位：中国药科大学 · 东南大学附属中大医院（江苏南京）（通讯作者见原文）
- 配图：论文原文 Figure 1/2，版权属原作者及出版社
本文为基于论文公开摘要与原文信息的原创科普整理，动物模型结果与人体疗效已严格区分，未核验字段已如实标注。