MSS 肠癌免疫治疗为什么耐药？郑州团队发现肿瘤用 PTPN12 拆掉了双链 RNA 报警器
一句话结论
研究通过体内 CRISPR 筛选发现，微卫星稳定（MSS）型结直肠癌中的 PTPN12 是压制抗肿瘤免疫的关键屏障：它既稳定 TRIM28 抑制复合物、沉默内源双链 RNA，又重塑细胞骨架、破坏胞质 dsRNA 的空间组织，让干扰素反应熄火；药理学敲低 PTPN12 可抑制已建立的肿瘤并克服免疫治疗耐药。
MSS 肠癌：免疫治疗的冷区
免疫检查点抑制剂改写了错配修复缺陷（dMMR）肠癌的治疗，但占多数的微卫星稳定（MSS）型患者几乎不获益。原因指向一条共同主线：肿瘤缺乏对内源双链 RNA 的固有感应，干扰素反应起不来，免疫细胞自然 infiltrate 不进去。
可这条主线上还有哪些“看门人”，此前并不清楚。
体内 CRISPR 筛选锁定 PTPN12
郑州大学第一附属医院团队没有停留在细胞培养皿，而是直接在活体肿瘤中做 CRISPR 筛选，结果锁定 PTPN12——一个同时管着表观遗传和细胞骨架的磷酸酶。
据论文报道，PTPN12 的直接底物是 TRIM28：它去掉 TRIM28 的 Y370 磷酸化，稳定抑制复合物，让转座元件保持沉默，内源 dsRNA 无从产生。
一个靶点，拆掉两套警报
更巧妙的是第二条路径：PTPN12 还在重塑肿瘤细胞的黏连细胞骨架，破坏胞质 dsRNA 应有的空间分布，使即便产生了 dsRNA 也难以被感应器高效捕捉。表观沉默与空间组织，两道关卡同时被一个分子把住。
干预实验显示，药理学诱导 PTPN12 敲低会让 dsRNA 大量累积，在体内抑制已建立肿瘤的生长，并克服免疫治疗耐药。需要说明的是，这些结论目前建立在细胞与小鼠模型之上，人体中的疗效尚未验证；但作为 MSS 肠癌“冷肿瘤热化”的可成药靶点，PTPN12 已经值得进入药物开发与联合治疗的候选名单。
信息来源
- 论文期刊：Nature Communications（影响因子参考：18.1（2025年度JCR））
- DOI：10.1038/s41467-026-78487-9
- 发表日期：2026-10-21（在线发表）
- 作者单位：郑州大学第一附属医院生物治疗中心 ＋ 国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院等（通讯作者见原文）
- 配图：论文原文 Figure 1/2，版权属原作者及出版社
本文为基于论文公开摘要与原文信息的原创科普整理，动物模型结果与人体疗效已严格区分，未核验字段已如实标注。