DNA损伤与基因组不稳定：ATR激酶驱动CENP-A从着丝粒驱逐的新机制

一句话结论

耶鲁大学团队发现，持续的DNA损伤会通过ATR–VCP通路把着丝粒核心组蛋白CENP-A从染色体上“驱逐”出去，使细胞在下次分裂时产生缺着丝粒的染色体并发生错误分离——这补上了DNA损伤导致基因组不稳定链条上缺失的一环。

着丝粒丢失：比突变更直接的灾难

基因组不稳定性是肿瘤的标志性特征之一。着丝粒是染色体分离的“把手”，其核心成分CENP-A一旦缺失，染色体便可能无法正确分配到子细胞中，导致非整倍体等严重后果。以往已知间期DNA损伤可引起着丝粒功能异常，但具体分子机制并不完整。

ATR派出VCP“拆迁队”

本研究显示，长时间基因毒性应激下，DNA损伤应答激酶ATR会磷酸化AAA+ ATP酶VCP的第784位丝氨酸（Ser784），促进VCP进入细胞核，直接拆解含CENP-A的核小体；被驱逐的CENP-A则依赖核仁蛋白NPM1与专属伴侣HJURP被转运至核仁隔离。该机制在人及小鼠细胞中均成立。

损伤的“后遗症”会跨周期持续

更值得注意的是，ATR驱动的CENP-A驱逐在细胞重新进入分裂周期后仍然存在，并与CENP-A缺失染色体的出现直接相关。也就是说，一段时间的DNA损伤（例如化疗药物暴露）可能留下持久的着丝粒“记忆”，为后续的染色体错误分离埋下伏笔。

这一发现为理解化疗继发二次肿瘤、以及染色体不稳定性高的肿瘤如何演化提供了新的机制视角；研究目前为基础细胞生物学层面，尚未涉及干预手段。

信息来源

• 论文：Ostapenko D, et al. ATR promotes genome instability via CENP-A eviction from centromeres after prolonged exposure to genotoxic stress. Nature Communications (2026). DOI: 10.1038/s41467-026-79517-2
• 作者单位：美国耶鲁大学（通讯 Lilian Kabeche）
• 影响因子参考：Nature Communications 最新 JCR IF 约 18.1