靶向降解剂为何伤肝？蛋白组学锁定线粒体电子传递链复合物I
一句话结论
靶向降解剂（PROTAC 类双功能分子）治疗耐药性前列腺癌的临床前景被普遍看好，但一部分化合物的肝毒性一直说不清来源。柏林夏里特医学院联合阿斯利康等团队在 Nature Chemical Biology 发表研究，用高通量蛋白组学加机器学习给出了答案：肝毒性主要来自邻苯二甲酰亚胺类降解剂对线粒体电子传递链复合物 I 的抑制——而对连接子区域做微小改造，就能明显减毒。
把毒性当成"地图"来画
研究团队的思路不是先找毒性再排查，而是系统性地给毒性画像。他们将一批实验性的雄激素受体（AR）靶向降解剂，加入完全不表达 AR 的细胞中——这样观察到的任何蛋白组变化，都与目标靶点无关，纯粹反映分子本身的"附带影响"。
结果显示，这类分子的双价化学结构会在细胞内引发广泛的蛋白组响应，其中与肝毒性关联最强的信号，指向了邻苯二甲酰亚胺弹头对线粒体电子传递链复合物 I 的抑制。换句话说，伤肝的不是"降解了谁"，而是分子骨架本身在干扰细胞的能量工厂。
机器学习找到更安全的类似物
在蛋白组数据上训练的机器学习模型，进一步帮助研究团队从化合物库中识别出安全性更好的类似物：只需在连接子区域做一个小的结构改动，就能减少对线粒体的脱靶作用。优化后的降解剂在细胞实验中表现出更低的肝毒性、更高的选择性，抗肿瘤活性得以保留。研究仍处于临床前阶段，但这套"先画蛋白组毒性地图，再做结构优化"的流程，对整个降解剂领域都有借鉴价值。
线粒体为什么反复出现在药物安全性话题里
这已经不是线粒体第一次成为药物毒性的"案发现场"。线粒体是细胞的能量中枢，也承担着代谢信号、细胞死亡调控等多重角色；很多候选药物在临床阶段折戟，根源正是对线粒体功能的意外干扰。把线粒体指标纳入早期毒性筛选，正在从可选项变成标配。
信息来源
- 论文：Proteome-guided drug discovery maps and mitigates therapeutic degrader toxicity，Nature Chemical Biology，2026年10月9日在线发表，DOI 10.1038/s41589-026-02347-2
- 作者单位：柏林夏里特医学院（Charité Universitätsmedizin）、阿斯利康（AstraZeneca）、弗朗西斯·克里克研究所、MRC 线粒体生物学单元等
- 通讯作者：Kevin Moreau；第一作者：Shaon Basu
- 影响因子参考：2025 JCR，Nature Chemical Biology IF 15.8