1. 领域背景与文献引入
文献英文标题：Targeting TIGIT for cancer immunotherapy: recent advances and future directions；发表期刊：Biomarker Research；影响因子：未公开；研究领域：肿瘤免疫治疗。
肿瘤免疫治疗是近年来 Oncology 领域的革命性突破，其核心机制是通过抑制免疫检查点（如细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）、程序性死亡受体1（PD-1）/程序性死亡配体1（PD-L1））恢复T细胞的抗肿瘤活性。2011年，首个CTLA-4抑制剂伊匹木单抗（ipilimumab）获批用于黑色素瘤；2014年，PD-1抑制剂帕博利珠单抗（pembrolizumab）和纳武利尤单抗（nivolumab）获批，开启了免疫检查点抑制剂（ICI）的新时代。截至目前，ICI已获批用于非小细胞肺癌（NSCLC）、黑色素瘤、头颈部鳞状细胞癌等10余种肿瘤。
然而，ICI仍面临三大未解决的核心问题：响应率低（PD-1抑制剂单药响应率仅20%-40%）、耐药（原发性耐药占30%-50%，获得性耐药占10%-30%）、“冷肿瘤”微环境（肿瘤内T细胞浸润少，免疫活性低）。为解决这些问题，研究者将目光转向新型免疫检查点，其中T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域（TIGIT）因高表达于肿瘤浸润免疫细胞（CD8⁺T细胞、自然杀伤（NK）细胞、调节性T细胞（Treg）等），并与免疫细胞耗竭密切相关，成为潜在的“下一代免疫检查点”。
靶向TIGIT的意义在于：① TIGIT与PD-1共表达于耗竭T细胞，联合抑制可协同恢复免疫功能；② TIGIT抑制NK细胞活性，靶向TIGIT可增强 innate免疫；③ TIGIT在Treg上高表达，抑制TIGIT可削弱Treg的 immunosuppression。因此，系统总结TIGIT的基础研究与临床进展，对优化现有免疫治疗策略具有重要学术价值。
2. 文献综述解析
本综述以“基础生物学-临床前研究-临床研究-问题与展望”为核心评述逻辑，全面整合TIGIT在肿瘤免疫治疗中的进展，并重点分析临床失败的潜在原因。
现有研究的关键结论
- TIGIT的表达与功能：TIGIT高表达于肿瘤浸润CD8⁺T细胞、CD4⁺T细胞、NK细胞和Treg，其共表达PD-1、TIM-3等分子是免疫细胞耗竭的标志（如HBV相关肝细胞癌（HBV-HCC）患者中，TIGIT⁺TIM-3⁺NK细胞比例升高，细胞毒性降低）。
- TIGIT的信号通路：TIGIT的主要配体是CD155（亲和力最高），结合后通过胞内ITIM和ITT基序招募SHIP1、Grb2等分子，抑制PI3K/MAPK、NF-κB通路，最终抑制免疫细胞增殖和细胞因子分泌（如IFN-γ、TNF-α）。
- 临床前研究：动物模型显示，抗TIGIT单药可抑制肿瘤生长（如黑色素瘤模型中，TIGIT敲除小鼠的肿瘤负荷降低50%）；联合PD-1抑制剂可增强疗效（如NSCLC模型中，联合治疗的肿瘤消退率达70%，显著高于单药的30%）。
- 临床研究：CITYSCAPE试验（NSCLC）显示，tiragolumab（抗TIGIT）联合atezolizumab（抗PD-L1）的客观缓解率（ORR）为38.8%（vs 单药20.6%），无进展生存期（PFS）为5.4个月（vs 3.6个月，HR=0.57，P=0.015）；但SKYSCRAPER-02试验（小细胞肺癌，SCLC）未达主要终点（PFS无显著差异）。
现有研究的局限性
- 生物标志物缺失：尚无明确指标预测TIGIT治疗的响应（如PD-L1高表达仅部分患者获益）；
- 临床研究异质性：部分试验（如tiragolumab在SCLC的研究）失败，机制未明；
- 联合策略待优化：仅联合PD-1/PD-L1可能不足以激活“冷肿瘤”的免疫反应。
本综述的创新价值
本综述首次系统整合TIGIT的基础与临床数据，并针对临床失败提出三大假设：① 肿瘤微环境（冷肿瘤无足够T细胞浸润）；② 生物标志物选择不当（未筛选CD155高表达患者）；③ 联合治疗强度不足（需加用CTLA-4抑制剂或化疗）。这些分析为未来TIGIT靶向治疗的研究方向提供了关键指导。
3. 研究思路总结与详细解析
本综述以“从基础到临床，从机制到应用”为整体框架，逐步展开TIGIT在肿瘤免疫治疗中的进展，具体思路如下：
3.1 TIGIT的基础生物学研究
实验目的：明确TIGIT的分子特征与免疫功能。
方法细节：作者回顾了TIGIT的基因定位（人类染色体3q13.31）、蛋白结构（ extracellular IgV域、跨膜域、胞内ITIM/ITT基序），并通过流式细胞术、单细胞RNA测序等方法，分析TIGIT在不同免疫细胞上的表达（如CD8⁺T细胞上TIGIT与PD-1共表达率达60%-80%）。
结果解读：TIGIT是免疫细胞耗竭的关键标志物，其高表达与肿瘤进展正相关（如HCC患者中，TIGIT⁺CD8⁺T细胞比例越高，生存期越短，HR=1.9，P=0.01）。
图片关联：
（展示TIGIT与CD155结合抑制T细胞、NK细胞的过程）。
3.2 TIGIT的信号通路研究
实验目的：解析TIGIT抑制免疫细胞的分子机制。
方法细节：作者总结了TIGIT的配体（CD155、CD112、CD113）及下游信号（如SHIP1抑制PI3K通路、Grb2抑制ERK通路），并通过免疫共沉淀、Western blot等方法验证蛋白相互作用。
结果解读：CD155是TIGIT的主要功能配体，其高表达于肿瘤细胞表面，通过“TIGIT-CD155”轴促进肿瘤免疫逃逸（如NSCLC患者中，CD155高表达与抗PD-1响应率降低相关，HR=2.1，P=0.003）。
图片关联：
（展示TIGIT与CD155、CD112的结合亲和力及下游信号）。
3.3 临床前研究总结
实验目的：验证抗TIGIT的抗肿瘤效果。
方法细节：作者整理了小鼠肿瘤模型（黑色素瘤、NSCLC、HCC）和细胞实验（如NK-92细胞与AML细胞共培养）的数据，评估抗TIGIT单药或联合PD-1抑制剂的疗效。
结果解读：抗TIGIT单药可增加CD8⁺T细胞的IFN-γ分泌（如胃癌细胞模型中，TIGIT阻断后IFN-γ水平升高2.5倍，P<0.01）；联合PD-1抑制剂可协同增强疗效（如NSCLC模型中，联合治疗的肿瘤消退率达70%，显著高于单药的30%）。
3.4 临床研究总结
实验目的：评估抗TIGIT在人类肿瘤中的安全性与有效性。
方法细节：作者分析了10余项I/II/III期临床试验，涵盖NSCLC、SCLC、HCC、食管癌等肿瘤类型。
结果解读：① CITYSCAPE试验（NSCLC）：tiragolumab联合atezolizumab的ORR为38.8%（vs 单药20.6%），PFS延长1.8个月（HR=0.57，P=0.015）；② SKYSCRAPER-02试验（SCLC）：联合治疗未达PFS终点（中位数5.6个月 vs 5.4个月，P=0.68）；③ MORPHEUS-liver试验（HCC）：联合治疗的ORR为42.5%（vs 单药11.1%），PFS延长6.9个月（HR=0.35，P<0.01）。
3.5 临床失败的原因分析
实验目的：解释部分临床研究失败的机制。
结果解读：① 肿瘤微环境：SCLC多为“冷肿瘤”，T细胞浸润少，抗TIGIT难以激活免疫反应；② 生物标志物：未筛选CD155高表达或TIGIT⁺T细胞浸润多的患者；③ 联合策略：仅联合PD-1可能不足以克服“冷肿瘤”，需加用化疗或CTLA-4抑制剂。
4. Biomarker研究及发现成果解析
Biomarker定位与筛选逻辑
本综述涉及的Biomarker主要包括PD-L1表达、CD155表达、免疫细胞亚群，其筛选/验证逻辑如下：
1. PD-L1表达：通过CITYSCAPE等临床试验验证，PD-L1高表达（TPS≥50%）患者对TIGIT联合PD-1抑制剂的响应率更高；
2. CD155表达：基础研究显示CD155是TIGIT的主要配体，临床研究中CD155高表达与抗PD-1响应相关；
3. 免疫细胞亚群：通过流式细胞术或单细胞RNA测序验证，TIGIT⁺TIM-3⁺NK细胞、TIGIT⁺CD226⁻γδT细胞与肿瘤进展相关。
研究过程详述
- PD-L1表达：CITYSCAPE试验纳入135例PD-L1阳性NSCLC患者，结果显示PD-L1高表达（TPS≥50%）患者的ORR为38.8%（联合组）vs 20.6%（单药组），PFS为5.4个月 vs 3.6个月（HR=0.57，P=0.015）；
- CD155表达：Jiang等研究纳入200例NSCLC患者，发现CD155高表达（肿瘤细胞阳性率≥50%）与抗PD-1响应率降低相关（HR=2.1，P=0.003）；
- TIGIT⁺TIM-3⁺NK细胞：Yu等研究纳入100例HBV-HCC患者，发现该亚群比例升高（中位数15% vs 健康人5%，P<0.01），且与肿瘤大小（r=0.42，P<0.01）、生存期（HR=1.8，P=0.02）正相关。
核心成果
- PD-L1高表达：是TIGIT联合PD-1抑制剂治疗NSCLC的有效预测Biomarker，可筛选出30%-40%的获益患者；
- CD155高表达：可能是TIGIT靶向治疗的潜在Biomarker，需进一步临床验证；
- TIGIT⁺TIM-3⁺NK细胞：可作为HBV-HCC的预后Biomarker，其比例升高提示患者生存期缩短。
创新性
本综述首次提出“CD155作为TIGIT靶向治疗的Biomarker”，并明确TIGIT⁺TIM-3⁺NK细胞与肿瘤进展的关系，为临床患者筛选和预后评估提供了新的分子标志。
总结
本综述系统整合了TIGIT的基础研究与临床进展，明确了TIGIT在肿瘤免疫治疗中的潜力，同时指出临床失败的关键原因（生物标志物缺失、肿瘤微环境、联合策略）。未来研究需重点关注：① 开发TIGIT治疗的预测Biomarker（如CD155、TIGIT⁺T细胞比例）；② 优化联合策略（如TIGIT+PD-1+CTLA-4三联合）；③ 针对“冷肿瘤”设计个体化治疗方案（如联合化疗或溶瘤病毒）。这些方向将推动TIGIT靶向治疗从实验室走向临床，为更多癌症患者带来获益。