1. 领域背景与文献引入
文献英文标题：Cancer metabolites: promising biomarkers for cancer liquid biopsy；发表期刊：Biomarker Research；影响因子：未公开；研究领域：肿瘤代谢组学与液体活检生物标志物研究。
癌症是全球100多个国家的主要死亡原因之一，2021年全球新增1929万例癌症病例，死亡996万例。代谢重编程是癌症的核心特征之一，肿瘤细胞通过重构代谢通路（如糖酵解、脂质合成、氨基酸代谢）满足无限增殖的能量和生物合成需求，伴随异常代谢物的积累。代谢组学作为系统研究生物样本中所有代谢物的学科，位于基因组、转录组、蛋白质组下游，直接反映个体的生理和病理状态，因此成为发现癌症生物标志物的重要工具。
传统肿瘤活检依赖组织样本，存在侵入性、无法动态监测、难以获取等局限；而液体活检（如血液、尿液、唾液等）通过非侵入方式获取样本，可实时反映肿瘤状态。代谢物作为代谢重编程的直接产物，具有“动态、敏感、易检测”的优势，成为液体活检的潜在生物标志物。然而，当前癌症代谢物研究仍面临“代谢物异质性大、解读困难、缺乏统一检测标准”等问题。
本综述系统总结了近十年报道的异常癌症代谢物，梳理了代谢组学在液体活检中的应用（样本类型、技术方法、数据分析）及挑战，旨在为癌症代谢物的临床转化提供理论支撑。
2. 文献综述解析
2.1 核心评述逻辑
综述以“代谢途径分类”为核心维度，将癌症代谢物分为糖代谢、脂质代谢、氨基酸代谢、核苷酸代谢及其他（维生素、肠道微生物、外泌体相关代谢物）五大类，逐一阐述各类代谢物的异常变化、功能机制及作为生物标志物的潜力；同时围绕“液体活检”需求，讨论代谢组学技术（核磁共振、质谱）、数据分析方法（统计模型、机器学习）的应用现状，最后指出当前研究的局限与未来方向。
2.2 现有研究总结
（1）关键结论
- 糖代谢：癌代谢物（如2-羟基戊二酸、琥珀酸、延胡索酸）由IDH、FH、SDH基因突变产生，可抑制表观遗传酶、促进肿瘤生长，其组织水平与患者无进展生存（PFS）、总生存（OS）相关；乳酸作为糖酵解产物，参与肿瘤微环境酸化、脂质合成及基因表达调控，与肝癌 ferroptosis 耐药相关。
- 脂质代谢：游离脂肪酸（如花生四烯酸、亚油酸）、胆固醇代谢物（如27-羟基胆固醇）与肺癌、乳腺癌进展相关，血清多不饱和脂肪酸对癌症早期诊断具有高敏感性；磷脂重编程（如磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰胆碱）与多种癌症的诊断、预后密切相关。
- 氨基酸代谢：谷氨酰胺、丝氨酸、支链氨基酸（BCAAs）是肿瘤增殖的必需底物，其代谢水平与药物耐药、生存预后相关；色氨酸代谢物（如犬尿氨酸）可作为癌症风险生物标志物，IL4I1酶催化的色氨酸代谢通路为治疗提供新靶点。
- 核苷酸代谢：嘌呤、嘧啶代谢异常为肿瘤提供能量和核酸原料，胸腺苷酸合成酶（TS）缺陷可抑制肿瘤转移，5-甲基胞嘧啶（m5C）修饰模式与卵巢癌生存差异相关。
- 其他代谢物：维生素B3衍生物（NAM）通过调节脂质代谢和免疫逃逸参与乳腺癌进展；肠道微生物相关血清代谢物（GMSM）可区分结直肠癌（CRC）与腺瘤；外泌体代谢物（如HSPC111）通过重构癌相关成纤维细胞（CAFs）脂质代谢促进CRC肝转移。
（2）方法优势与局限
- 优势：代谢组学技术（如NMR、LC-MS）具有高灵敏度和特异性，可检测低丰度代谢物；液体活检样本（如血液）易获取、可重复采样，能动态反映肿瘤状态。
- 局限：代谢物异质性大（受肿瘤基因型、组织来源、微环境影响）；代谢组学数据解读困难（缺乏代谢物-疾病机制的明确关联）；检测方法缺乏标准化（不同平台的定性定量结果差异大）。
2.3 综述创新价值
本综述的核心创新在于“系统分类+临床导向”：一方面按代谢途径系统总结了不同类型的癌症代谢物，明确其功能机制与生物标志物潜力；另一方面聚焦液体活检需求，整合了代谢组学技术、数据分析及临床验证的全流程，强调了“多组学整合（代谢组+基因组/蛋白质组/微生物组）”对解决代谢物异质性、解读困难的关键作用，为癌症代谢物的临床应用提供了清晰框架。
3. 研究思路总结与详细解析
3.1 整体框架
综述遵循“背景→分类论述→应用→挑战”的闭环逻辑：
1. 背景：阐述癌症代谢重编程的重要性、代谢组学的下游特性及液体活检的需求；
2. 分类论述：按代谢途径逐一讨论异常代谢物的功能与生物标志物潜力；
3. 应用：梳理代谢组学在液体活检中的样本类型（血液、尿液、唾液等）、技术方法（NMR、MS联用）及数据分析（统计模型、机器学习）；
4. 挑战与展望：指出当前研究的局限（方法不统一、异质性、外界因素影响），提出多组学整合、标准化方法开发等解决方向。
3.2 关键环节解析
3.2.1 代谢途径分类论述
实验目的：明确不同代谢途径的癌症代谢物异常及功能机制。
方法细节：通过“文献检索+系统综述”方法，纳入近十年关于癌症代谢物的研究，按代谢途径分类整理；结合功能实验（如基因敲除、代谢通量分析）验证代谢物的促癌机制。
结果解读：各类代谢物的异常变化与肿瘤进展（增殖、转移、耐药）直接相关，其水平可作为诊断、预后的生物标志物（如CRC的GMSM、NSCLC的花生四烯酸）。
产品关联：文献未提及具体实验产品，领域常规使用核磁共振（NMR）、液相色谱-质谱联用（LC-MS）、气相色谱-质谱联用（GC-MS）等技术，以及MetaboAnalyst、XCMS等数据分析工具。
3.2.2 液体活检应用分析
实验目的：评估代谢组学在液体活检中的可行性与有效性。
方法细节：总结临床研究中液体活检样本（血液、尿液、唾液等）的应用，对比不同代谢组学技术（靶向vs非靶向）的优缺点；分析数据分析方法（如PCA、PLS-DA、随机森林）对生物标志物筛选的作用。
结果解读：血液是最常用的液体活检样本（易获取、符合临床常规），质谱联用技术（如LC-MS）具有高分辨率，可检测低丰度代谢物；机器学习模型（如随机森林）能提高生物标志物的分类准确性（如膀胱癌的代谢组学模型）。
产品关联：文献未提及具体实验产品，领域常规使用Thermo Fisher的LC-MS系统、Bruker的NMR仪等设备。
3.2.3 挑战与展望
实验目的：明确癌症代谢物临床转化的障碍与解决方向。
方法细节：基于现有研究的局限（如方法不统一、异质性），结合多组学整合（代谢组+基因组、蛋白质组）、大样本队列研究的最新进展，提出未来研究方向。
结果解读：代谢物的异质性（肿瘤基因型、组织来源）、外界因素（饮食、药物）及方法标准化是主要挑战；多组学整合可揭示代谢物的上游调控机制（如代谢组+蛋白质组解析三阴性乳腺癌的铜代谢-转移轴），标准化方法（如Metabolomics Standards Initiative）可提高数据可比性。
4. Biomarker 研究及发现成果解析
4.1 Biomarker 定位与筛选逻辑
综述涉及的Biomarker类型包括代谢途径特异性代谢物（如2-羟基戊二酸、花生四烯酸）、肠道微生物相关代谢物（GMSM）、外泌体代谢物三大类。筛选逻辑遵循“组学筛选→临床验证→机制解析”：
1. 组学筛选：通过非靶向代谢组学（如LC-MS）分析肿瘤与正常样本的代谢差异，结合宏基因组（如粪便16S测序）筛选肠道微生物相关代谢物；
2. 临床验证：利用靶向代谢组学（如MRM模式）在独立队列中验证差异代谢物的特异性与敏感性；
3. 机制解析：通过功能实验（如基因编辑、代谢通量分析）明确代谢物的促癌机制（如2-羟基戊二酸抑制DNA修复）。
4.2 研究过程详述
（1）样本来源
主要为液体活检样本：血液（最常用，如CRC的血清GMSM、肺癌的血浆脂肪酸）、尿液（如膀胱癌的代谢标志物）、唾液（如口腔癌）、房水（如视网膜母细胞瘤）。
（2）验证方法
- 检测技术：核磁共振（NMR）用于代谢指纹分析，质谱联用技术（LC-MS、GC-MS）用于高分辨率定性定量；
- 数据分析：单变量统计（t检验、ANOVA）筛选差异代谢物，多变量统计（PCA、PLS-DA）降维分析，机器学习（随机森林、SVM）构建分类模型；
- 临床验证：通过回顾性/前瞻性队列验证代谢物的诊断性能（如CRC的GMSM在验证队列中的AUC=0.92）。
（3）特异性与敏感性数据
- CRC的肠道微生物相关代谢物：8种GMSM组合的AUC=0.92，敏感性83.5%，特异性84.9%，可区分CRC与腺瘤；
- NSCLC的血浆脂肪酸：花生四烯酸、亚油酸对NSCLC的早期诊断具有高敏感性（文献未提及具体数值，但强调其特异性）；
- 胶质瘤的IDH突变代谢物：2-羟基戊二酸的组织水平与患者OS相关（风险比HR未提及，但明确其预后价值）。
4.3 核心成果提炼
- 早期诊断：CRC的GMSM、NSCLC的脂肪酸代谢物可作为早期筛查生物标志物，非侵入性检测提高患者依从性；
- 预后评估：IDH突变相关代谢物（2-羟基戊二酸）、TS基因表达与胶质瘤、结肠癌的生存预后相关；
- 治疗监测：谷氨酰胺代谢物与靶向治疗（如EGFR-TKI）耐药相关，可用于预测治疗反应；
- 创新性：首次系统总结了肠道微生物代谢物、外泌体代谢物作为液体活检生物标志物的潜力，提出“多组学整合”是解决代谢物异质性的关键策略（如代谢组+宏基因组解析肠道微生物-代谢物-癌症的关联）。
总结
本综述系统梳理了癌症代谢物的研究现状，强调了代谢组学在液体活检中的优势与挑战。其核心贡献在于将代谢途径与液体活检需求结合，为癌症代谢物的临床转化提供了“分类-筛选-验证”的清晰框架。未来研究需聚焦方法标准化、多组学整合及大样本队列验证，推动癌症代谢物成为液体活检的“新型生物标志物”。