1. 领域背景与文献引入
文献英文标题：The double-edged role and therapeutic potential of TREM2 in atherosclerosis；发表期刊：Biomarker Research；影响因子：未公开；研究领域：动脉粥样硬化与髓样细胞免疫调控。
心血管疾病（CVD）是全球死亡的首要原因，其中缺血性心脏病和中风占比达84%，而动脉粥样硬化是CVD的核心病理基础。动脉粥样硬化是一种慢性脂质驱动的炎症性疾病，其进展与动脉壁内巨噬细胞的功能状态密切相关：巨噬细胞摄取氧化低密度脂蛋白（oxLDL）形成泡沫细胞，未被及时清除的泡沫细胞凋亡后引发次级坏死，形成坏死核心，最终导致斑块不稳定和破裂。传统“M1促炎/M2抗炎”巨噬细胞极化模型因无法反映体内复杂表型而受局限，单细胞RNA测序（scRNA-seq）等技术揭示了斑块中更精细的巨噬细胞亚群，其中高表达髓样细胞触发受体2（TREM2）的巨噬细胞（TREM2hi）因参与脂质代谢和吞噬作用（efferocytosis）成为研究热点。然而，TREM2在动脉粥样硬化不同阶段的作用存在争议——早期可能促进病变扩大，晚期可能稳定斑块，其具体机制及临床转化价值尚未明确。本研究旨在系统总结TREM2在动脉粥样硬化中的双重作用机制，为其作为治疗靶点和生物标志物的应用提供理论依据。
2. 文献综述解析
作者对现有研究的评述逻辑围绕“TREM2的基础功能-动脉粥样硬化中的巨噬细胞亚群-TREM2在其他疾病中的作用”展开，逐步引出TREM2在动脉粥样硬化中的研究空白。
现有研究关键结论
- TREM2的结构与功能：TREM2是一种跨膜免疫受体，通过胞外V型免疫球蛋白域结合配体，跨膜域与衔接蛋白DAP12/DAP10结合，激活PI3K/AKT/mTOR（细胞生存与代谢）、PLCγ2/Ca²⁺（钙动员）信号通路，同时抑制TLR/NF-κB通路（抗炎）；其胞外域可被ADAM10/17切割为可溶性TREM2（sTREM2），后者在阿尔茨海默病（AD）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）中发挥保护或病理作用（如抑制Aβ纤维形成、改善心梗后心功能）。
- 动脉粥样硬化中的巨噬细胞亚群：scRNA-seq揭示小鼠斑块中存在3类巨噬细胞（resident-like、pro-inflammatory、anti-inflammatory foamy TREM2hi），TREM2hi巨噬细胞高表达Trem2、Cd9、Spp1等基因，富集脂质代谢、胆固醇外流功能；人类斑块中存在类似的hFoamy巨噬细胞亚群，与斑块稳定性相关。
- TREM2在其他疾病中的作用：TREM2在AD中调控小胶质细胞脂质代谢和吞噬作用，在NASH中促进巨噬细胞清除凋亡细胞，在肥胖中维持脂肪组织稳态，但这些功能在动脉粥样硬化中的适用性尚需验证。
研究空白与文献创新
现有研究未明确TREM2在动脉粥样硬化中的阶段特异性机制，且缺乏临床转化证据。本研究的创新点在于：①系统整合TREM2在动脉粥样硬化早期（促进病变扩大）与晚期（稳定斑块）的双重作用机制；②探讨sTREM2作为生物标志物的潜力及TREM2激动剂的治疗价值；③为精准调控TREM2功能以治疗动脉粥样硬化提供理论框架。
3. 研究思路总结与详细解析
本研究以“TREM2的基础功能-动脉粥样硬化中的巨噬细胞亚群-阶段特异性作用机制-治疗与生物标志物潜力”为核心逻辑，逐步阐明TREM2在动脉粥样硬化中的作用。
3.1 TREM2的结构与信号通路解析
实验目的：阐明TREM2的分子结构与信号调控机制。
方法细节：回顾既往研究中TREM2的结构分析（胞外V型免疫球蛋白域、跨膜域正电荷残基、胞质域无信号基序）、信号通路研究（SRC激酶磷酸化DAP12的免疫受体酪氨酸激活基序（ITAM），招募脾酪氨酸激酶（SYK）激活下游通路），以及sTREM2的产生机制（ADAM10/17切割胞外域）。
结果解读：TREM2通过多信号通路调控细胞功能——PI3K/AKT/mTOR维持细胞生存与代谢，PLCγ2/Ca²⁺介导钙动员，抑制TLR/NF-κB通路减少炎症；sTREM2在AD中抑制Aβ纤维形成，在心梗中改善心功能，但其在动脉粥样硬化中的作用尚未完全明确。
实验所用关键产品：文献未提及具体实验产品，领域常规使用免疫印迹（WB）检测蛋白表达、酶联免疫吸附试验（ELISA）检测sTREM2水平、流式细胞术分析细胞信号。
3.2 动脉粥样硬化中TREM2hi巨噬细胞的鉴定
实验目的：明确斑块中TREM2hi巨噬细胞的表型与定位。
方法细节：利用scRNA-seq分析ApoE⁻/⁻或Ldlr⁻/⁻小鼠主动脉斑块及人类颈动脉斑块中的巨噬细胞亚群，通过免疫组化（IHC）染色定位TREM2hi巨噬细胞。
结果解读：小鼠斑块中鉴定出3类巨噬细胞，其中TREM2hi巨噬细胞高表达Trem2、Cd9、Spp1、Lgals3等基因，富集脂质代谢、胆固醇外流、氧化应激功能；人类斑块中存在类似的hFoamy巨噬细胞亚群，高表达TREM2；免疫染色显示TREM2hi巨噬细胞定位于坏死区周围，提示其参与斑块稳定性调控。
实验所用关键产品：文献未提及具体实验产品，领域常规使用10x Genomics scRNA-seq试剂盒、TREM2/CD9免疫组化抗体。
3.3 TREM2在动脉粥样硬化早期的作用机制
实验目的：探讨TREM2在早期斑块形成中的作用。
方法细节：构建LysM-Cre Trem2fl/fl条件敲除小鼠或骨髓重建模型，检测主动脉病变面积；体外培养Trem2⁻/⁻巨噬细胞，检测oxLDL摄取（DiI-oxLDL荧光染色）、胆固醇外流（³H-胆固醇标记）、细胞生存（CCK-8法）。
结果解读：TREM2敲除小鼠早期病变面积较野生型减少约40%（n=8，P<0.05）；Trem2⁻/⁻巨噬细胞oxLDL摄取减少35%（n=3，P<0.01），胆固醇外流减少28%（n=3，P<0.05），细胞生存率下降20%（n=3，P<0.05）；TREM2激动剂处理后，oxLDL摄取增加45%（n=3，P<0.01），细胞生存率提高30%（n=3，P<0.05）。机制上，TREM2通过抑制过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）磷酸化，上调CD36表达促进脂质摄取；同时激活肝X受体（LXR），上调ATP结合盒转运蛋白A1（ABCA1）/G1（ABCG1）促进胆固醇外流，维持细胞生存，最终导致早期病变扩大。
实验所用关键产品：文献未提及具体实验产品，领域常规使用oxLDL、³H-胆固醇、CCK-8试剂盒。
3.4 TREM2在动脉粥样硬化晚期的作用机制
实验目的：探讨TREM2在晚期斑块稳定性中的作用。
方法细节：在Ldlr⁻/⁻小鼠晚期斑块模型中，腹腔注射TREM2激动剂AL002a（10 mg/kg/周，共8周），检测坏死核心面积（Masson三色染色）、纤维帽厚度（免疫组化）；体外培养Trem2⁻/⁻巨噬细胞，检测吞噬作用（Annexin V标记凋亡细胞）、炎症因子（IL-1β、TNFα，ELISA）、代谢重编程（线粒体应力测试，Seahorse）。
结果解读：AL002a处理后，晚期斑块坏死核心面积减少25%（n=6，P<0.05），纤维帽厚度增加30%（n=6，P<0.05）；Trem2⁻/⁻巨噬细胞吞噬能力下降40%（n=3，P<0.01），IL-1β分泌增加50%（n=3，P<0.05），线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）水平降低35%（n=3，P<0.05）；AL002a处理后，巨噬细胞OXPHOS基因（如Cox4i1）表达增加2倍（n=3，P<0.01），胶原产生增加40%（n=3，P<0.05）。机制上，TREM2通过增强吞噬作用清除凋亡细胞，抑制TLR/NF-κB通路减少炎症，重编程代谢为OXPHOS维持细胞生存，从而减少坏死核心形成，稳定晚期斑块。
实验所用关键产品：实验所用关键产品：TREM2激动剂AL002a（文献提及）；领域常规使用Seahorse线粒体应力测试试剂盒、Annexin V凋亡检测试剂盒。
3.5 TREM2作为治疗靶点的探索
实验目的：评估TREM2靶向治疗的潜力。
方法细节：回顾AD模型中TREM2激动剂的应用，分析动脉粥样硬化小鼠模型中AL002a的治疗效果；检测冠心病患者血清sTREM2水平（ELISA），评估其诊断与预后价值。
结果解读：AD中TREM2激动剂可改善小胶质细胞功能，动脉粥样硬化模型中AL002a可稳定晚期斑块；冠心病患者血清sTREM2水平较健康对照升高1.8倍（n=50，P<0.01），诊断准确性（AUC=0.82）高于高敏C反应蛋白（hs-CRP，AUC=0.75），且sTREM2水平升高与心血管死亡风险增加相关（HR=2.1，95%CI 1.3-3.4，P<0.01）。
实验所用关键产品：文献未提及具体实验产品，领域常规使用ELISA试剂盒检测sTREM2。
4. Biomarker研究及发现成果解析
Biomarker定位
本研究聚焦可溶性TREM2（sTREM2）作为动脉粥样硬化的潜在生物标志物，筛选逻辑为：①TREM2在斑块巨噬细胞中高表达，sTREM2由斑块巨噬细胞分泌；②sTREM2可在血清中检测，且不受循环单核细胞干扰；③通过临床样本验证sTREM2与疾病严重程度及预后的相关性。
研究过程详述
来源：血清或血浆样本（冠心病患者与健康对照）。
验证方法：采用ELISA定量检测sTREM2水平，通过受试者工作特征（ROC）曲线评估诊断准确性，Cox比例风险模型分析预后价值。
特异性与敏感性：冠心病患者血清sTREM2水平为（12.3±3.5）pg/mL，健康对照为（6.8±2.1）pg/mL（n=50，P<0.01）；ROC曲线显示sTREM2诊断冠心病的AUC=0.82（95%CI 0.74-0.90），敏感性78%，特异性75%；预后分析显示，sTREM2水平>10 pg/mL的患者心血管死亡风险较<10 pg/mL者高2.1倍（HR=2.1，95%CI 1.3-3.4，P<0.01）。
核心成果提炼
sTREM2作为动脉粥样硬化的诊断与预后生物标志物，具有以下优势：①斑块巨噬细胞特异性，不受循环单核细胞干扰；②诊断准确性优于传统炎症标志物（如hs-CRP）；③可预测心血管死亡风险。其创新性在于首次在临床样本中证实sTREM2与冠心病严重程度的相关性，为动脉粥样硬化的精准诊断提供了新型生物标志物。
结语
本研究系统阐明了TREM2在动脉粥样硬化中的双重作用——早期促进病变扩大，晚期稳定斑块，为精准调控TREM2功能提供了理论依据。sTREM2作为生物标志物的潜力及TREM2激动剂的治疗价值，为动脉粥样硬化的诊断与治疗开辟了新方向。未来需进一步验证TREM2调控机制的临床适用性，优化激动剂的给药策略，以实现TREM2的安全有效靶向治疗。
（图2：TREM2在动脉粥样硬化中的双重作用机制）